魏章均，曹良啟，陳世榮

（1.重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院普通外科，重慶 400030；2.廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝膽外科，廣東廣州 510260）

醫(yī)源性膽管損傷是肝膽手術后罕見的嚴重不良事件之一，盡管手術技術及設備不斷改進，但是不良事件的發(fā)生率并未改變［1］。從國內外臨床統(tǒng)計數據顯示，80%的醫(yī)源性膽管損傷來源于膽囊切除術，尤其是腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cho?lecystectomy，LC）［2］，其他常見的醫(yī)源性因素包括肝切除術、膽道探查術等。其中約80%的膽管損傷存在膽漏［3-4］。滲漏的膽汁進入腹腔造成膽汁性腹膜炎，或被包裹形成膽汁瘤，為細菌的生長和入侵提供有利條件，促使患者容易發(fā)生膿毒血癥。因此，醫(yī)源性膽漏必須及時診斷和處理。在這種情況下，提出了確定性治療包括手術、經皮肝膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和內鏡。再次手術是侵入性治療方式，非?？漆t(yī)生初次修復的成功率只有17%～27%。不僅發(fā)生狹窄風險高，而且還對后續(xù)的專科修復造成不利影響［5］。PTCD 可解決44%～70%膽漏［6-7］，然而PTCD 導管需要在體內留置數月，對生活有負面影響。隨著內鏡技術和設備的進步，內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancrestogra?phy，ERCP）可以識別95%以上的膽漏部位［8-10］。內鏡不僅是檢測膽漏的標準診斷方法，而且已經成為膽漏管理的替代治療選擇［11-12］。大多數研究描述ERCP 治療膽囊切除術或肝切除術后膽漏的有效性，很少有報道描述影響內鏡治療結果的因素。本研究基于廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院ERCP 技術平臺對疑似膽漏患者行內鏡下治療，探討內鏡治療在肝膽外科手術后膽汁滲漏的有效性和影響內鏡治療結果的相關因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年6 月至2017 年4 月在廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院行肝膽手術后疑似膽漏患者19例，經磁共振胰膽管成像（magnetic resonance chol?angiopancreatography，MRCP）或腹部增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）確證后均行內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）。所有患者均簽署書面知情同意書，并獲得廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：患者近期有上腹部手術病史；患者術后短期內出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱、腹膜炎等臨床異常表現(xiàn)；實驗室檢查白細胞計數和中性粒細胞比例升高，肝功能異常者；手術后短期內腹腔引流管可見膽汁樣液體流出；腹部增強CT或MRCP證實膽汁滲漏。

排除標準：患有嚴重的心肺功能不全；并發(fā)膿毒血癥、肝腎功能衰竭，生命體征不穩(wěn)；影像學檢查提示膽管橫斷；ERCP 插管不成功或者導絲不能進入肝內膽管；膽管組織缺損嚴重；病人未完成預期治療，失訪或者隨訪資料不全。

1.3 內鏡干預措施和分組標準

術前排除ERCP 絕對禁忌證，常規(guī)行ERCP 術前準備。在全麻下將十二指腸鏡插至十二指腸降部，找到十二指腸乳頭，先行逆行胰膽管造影，明確膽漏部位。根據膽漏部位分為膽囊管漏組和肝內膽管漏組。所有患者均內鏡下行括約肌切開，以降低膽道內壓力，促進膽汁經乳頭流出。由內鏡醫(yī)生確定插入直徑7Fr或10Fr膽管支架（圖1A-D）。

1.4 術后管理

術后廣泛運用抗生素，術后復查血常規(guī)、肝功能指標，記錄臨床癥狀是否改善，引流管量，復查CT 了解積液減少情況。若上述情況明顯改善視為內鏡治療成功，反之被視為失敗。

1.5 術后隨訪

1、4 周復查血常規(guī)、肝功能、腹部超聲或者CT等檢查，12 周內鏡下拔出支架，內鏡造影評估膽漏愈合情況（圖1E、F），若未愈合，則更換支架。隨訪時間持續(xù)1年。

圖1 ERCP操作簡圖Fig.1 Sketch of ERCP procedure

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計分析，非對稱分布的計量數據，采用中位數和四分位數間距M（P25～P75）表示，兩組數據比較用Mann-WhitneyU檢驗。計數或分類變量，n<40 或理論頻數T<1，組間比較采用Fisher 確切概率法。因變量與自變量間的影響關系采用精確Logistic 回歸分析。檢驗標準a=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組患者臨床資料分析

納入本研究共計19 例患者，根據膽漏部位分為膽囊管漏組和肝內膽管漏組，進行回顧性分析。結果發(fā)現(xiàn)兩組在性別、年齡、WBC、ALT、AST、TBIL之間差異無統(tǒng)計學意義，手術類型有統(tǒng)計學意義（P=0.001；表1）。

2.2 術后臨床指標和隨訪結果

本回顧性研究共納入19 例患者，膽囊管漏組9例，肝內膽管漏組10例。ERCP治療術后1周，膽囊管漏組和肝內膽管漏組WBC 分別為7.7（6.7～8.2）×109/L 和8.3（7.1～8.7）×109/L；ALT 分 別 為48（44～52）和53（50～60）U/L；AST 分別為43（39～46）和49（43～58）U/L；TBIL 分別為28（26～30）和29（26～31）mmol/L。兩組術前、術后1周的WBC、ALT、AST、TBIL相比無統(tǒng)計學意義（P=0.178/P=0.327、P=0.286/P=0.054、P=0.177/P=0.110、P=0.305/P=0.426），兩 組術后臨床檢驗改善情況相比無統(tǒng)計學意義（P=0.567、P=0.540、P=0.870、P=0.565；表2）。肝內膽管漏組術后出現(xiàn)1 例胰腺炎，1 例需行經皮穿刺引流。19 例膽漏患者中，膽囊管漏組首次ERCP 治療成功8 例，成功率為89%。肝內膽管漏組首次ER?CP 治療成功3 例，成功率為30%。術后4 周，兩組患者臨床檢驗改善情況相比無統(tǒng)計學意義（P=0.682、P=0.512、P=0.681、P=0.595；表3）。12 周后再次內鏡下造影，膽囊管漏組中1 例需再次內鏡干預。而肝內膽管漏組多數需多次更換支架。兩組患者最終經多次內鏡下干預使臨床治愈率達100%。跟蹤隨訪1年，未見異常表現(xiàn)。

表1 19例膽漏患者臨床資料特征Table 1 Clinical data characteristics of 19 cases of bile leakage ［P50（P25～P75）］

表2 兩組ERCP前后臨床檢驗及改善情況比較Table 2 Comparison of clinical examination and improvement between pre-and post-ERCP［P50（P25～P75）］

2.3 精確Logistic 回歸分析內鏡治療失敗的相關因素

表3 ERCP術后4周臨床檢驗改善情況比較Table 3 Comparison of improvement of clinical ex?amination 4 weeks after ERCP［P50（P25～P75）］

為了評估上述描述的參數是否可以預測膽漏內鏡治療的結果，把首次ERCP 成功者分為A 組（n=11），失敗者為B 組（n=8）。首次ERCP 成功作為結果變量，兩組獨立樣本間進行秩和檢驗、Fisher精確檢驗。首先用單變量評估患者性別、年齡、術前白細胞計數、ALT、AST、TBIL、手術類型及膽漏的位置與首次ERCP 成功的關系，最后進行創(chuàng)建精確Logistic 回歸分析影響首次ERCP 治療成功的變量。單因素分析性別、年齡、術前ALT、AST、TBIL 及手術類型對首次ERCP 成功的影響無統(tǒng)計學意義（P=0.650、P=0.869、P=0.481、P=0.620、P=0.340、P=0.362），白細胞計數（P=0.015）及膽漏位置（P=0.020）有統(tǒng)計學意義（表4）。精確Logistic 回歸分析顯示膽漏的位置有統(tǒng)計學意義（P=0.0004，OR=5.448，95%CI=2.347～+∞；表5、6）。

3 討論

以腹腔鏡技術為主的手術已成為肝膽外科主要的手術方式，醫(yī)源性膽漏數量也逐漸增加，這就需要采用微創(chuàng)的方式來處理這些膽漏，并盡可能降低膽漏相關不良事件的發(fā)生率。內鏡在膽漏的早期診斷和治療得到充分的肯定。目的是降低經乳頭的壓力梯度，允許膽汁優(yōu)先流入十二指腸而不是在滲漏部位溢出，促使膽漏部位愈合［13］?？赏ㄟ^多種內鏡技術來實現(xiàn)，如括約肌切開（endoscopic sphincterotomy，EST）、鼻膽管引流（endoscopic naso?biliary drainage，ENBD）、膽管支架（endoscopic bili?ary stenting，EBS）、完全覆蓋自膨式金屬支架（fully covered self-expandable metal stents，F(xiàn)CSEMS）或兩組技術的結合。內鏡治療醫(yī)源性膽漏是安全、有效的，且被認為是膽漏的一線治療方式［14-16］。

表4 臨床基本特征影響首次ERCP成功的單因素分析Table 4 Univariate analysis of relationship between clinical data and the success of the first ERCP ［P50（P25～P75）］

表5 精確Logistic回歸分析結果Table 5 Results of exact logistic regression analysis

在本回顧性研究中，所有患者均采用括約肌切開聯(lián)合膽管支架置入，膽管支架放置的位置主要根據滲漏部位決定。膽囊管漏組膽管支架近端越過滲漏部位至少2 cm，而肝內膽管漏組，因肝內膽管直徑較小，則支架近端盡可能靠近滲漏部位。所有患者經內鏡下治療后臨床癥狀、肝功能及炎癥反應均得到明顯改善。本研究通過單因素分析顯示，患者的性別、年齡、術前ALT、AST、TBIL 及手術類型對首次ERCP 成功的影響無統(tǒng)計學意義，而白細胞計數及膽漏的位置有統(tǒng)計學意義。精確Logistic 回歸分析顯示膽漏的位置有統(tǒng)計學意義。膽囊管漏組中多數患者（89%）經歷首次ERCP后可以達到臨床治愈。肝內膽管漏組中，多數患者（70%）需要超過2 次ERCP 治療，3 例患者經歷首次ERCP 達到臨床治愈。這與其他臨床研究結果相似［17］。其他相關研究表明，與單獨括約肌切開術相比，括約肌切開術聯(lián)合膽管支架置入可明顯降低膽漏治療失敗的風險，封堵滲漏的成功率超過90%［8，14］。盡管ERCP 廣泛運用于膽漏的治療，仍有膽漏需多次內鏡或介入干預，甚至需要手術［18-19］。Adler［10］等回顧分析接受ERCP 治療的518 例膽漏患者，其中有462 例（89.2%）經歷首次ERCP 后膽汁滲漏獲得臨床治愈，首次ERCP 治療失敗患者中，有44 例患者接受額外ERCP 試圖解決膽漏，結果有22 例患者臨床獲益，12 例最終接受PTCD 和手術獲得改善。因此，ERCP 技術無疑為醫(yī)源性膽漏的診斷和治療提供了豐富的治療手段。即使多次內鏡治療失敗，減少膽汁滲出，控制感染，為確定性手術創(chuàng)造條件。

表6 精確參數和優(yōu)勢比估計Table 6 Estimation of exact parameter and Odds Ratio

膽囊切除術后膽漏部位75%位于膽囊管殘端，Luschka 管占10～15%［20-22］。肝切除術后多見于肝內膽管膽漏和肝門部或肝總管膽漏。Fathy［23］等報道了有效的膽管支架置入在膽囊切除術后膽囊管殘端或Luschka 管膽漏的良好療效，但對其他部位的滲漏只有40%的成功率。Dechenê［24］等回顧內鏡治療60 例肝切除術后膽漏，所有患者均內鏡下行括約肌切開術，56 例患者放置膽管支架，研究結果表明，內鏡治療的成功率為77%，平均接受內鏡治療2.6 次。在治療成功的患者中，跨越膽漏部位放置膽管支架成功率更高（82%vs.48%）。盡管重復進行ERCP 可以使膽囊切除術后持續(xù)性滲漏受益，但在肝切除術后持續(xù)性滲漏的患者中進一步的內鏡治療并沒有優(yōu)勢，而應考慮早期的替代干預措施。膽囊管殘端和Luschka 管都是大的導管，可經乳頭有效的降低膽道壓力梯度，從而逆轉膽汁從這些導管外滲出的流動，使其正常流過膽道進入十二指腸。其他部位的滲漏發(fā)生在較小的外周膽管水平，如肝切除術后的肝臟切面，膽管暴露面積增加，為膽汁流動提供了低阻力管道，經乳頭壓力梯度的降低不能有效地傳導到這些部位，因此不太可能逆轉這些部位膽汁的流動。因此，膽漏的位置是內鏡治療成功的預測指標。

本研究報告括約肌切開術聯(lián)合膽管支架治療術后膽漏的有效性。由于研究的局限性，尚無標準化的膽管支架置入方案。相對較小的樣本量是主要的限制性。并未統(tǒng)計評估滲漏程度、支架直徑大小、首次ERCP 治療間隔時間等與膽漏愈合相關的因素分析。因此，根據個體病例和內鏡醫(yī)生的判斷來執(zhí)行。

綜上所述，ERCP對LC術后和肝切除術后持續(xù)膽漏的單一治療同樣有效。首次ERCP 中確定膽漏位置并指導持續(xù)性滲漏患者的進一步干預，并且在首次ERCP 時放置膽管支架，以最大程度地提高成功治療的機會。首次ERCP 治療的成功與膽漏的位置有關以及為治療膽漏的膽道干預。