那些年，我們與“人類殺手”的交鋒（上）

暮色蒼茫

也許，你一直身體不錯(cuò)，雖然偶有頭疼腦熱，但總覺得癌癥離自己很遙遠(yuǎn)，但如果請你花些時(shí)間回想一下：身邊是否有一些患癌癥的親戚或朋友呢？這么一想，恐怕就會想起幾位“不幸者”。那么，人的一生中患癌癥的可能性到底有多大呢？這個(gè)數(shù)字是38%，也就是說，大概每三個(gè)人中就有一個(gè)人，在一生的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上會得某種癌癥。女性相對幸運(yùn)一點(diǎn)，患癌的概率是37%，男性因?yàn)榛畹么植冢偌由舷忍觳蛔?，患癌的概率超過了39%。

可見，在現(xiàn)代社會，癌癥離我們并不是那么遠(yuǎn)，每個(gè)人都應(yīng)該有一點(diǎn)對癌癥的基本認(rèn)知。但是這么一個(gè)簡單的要求卻很難達(dá)到，為什么？原因只有一個(gè)：癌癥及其治療方法的復(fù)雜性在所有人類疾病中可謂一騎絕塵、登峰造極，專家都不一定搞得定，更不要說普通大眾了。

因?yàn)榘┌Y的病因和治療方法太復(fù)雜，所以網(wǎng)上的謠言、似是而非的帖子風(fēng)生水起，其中很多是魚目混珠，令人真假難辨，把一個(gè)本來就復(fù)雜的話題徹底攪成一鍋糨糊?；及┲蟮降讘?yīng)不應(yīng)該動手術(shù)？放療、化療是不是毒性太大不宜使用？啥是靶向療法？啥又是免疫療法？什么是生物標(biāo)記物？癌癥藥物都是什么機(jī)理，又是怎么發(fā)現(xiàn)的？癌癥的抗藥性又是怎么回事？

撥開錯(cuò)綜復(fù)雜的枝葉讓主干顯現(xiàn)，撕下琳瑯滿目的行頭窺見癌癥的真容，這些問題的答案，將在后文中一一揭曉。

極簡癌癥病理史

人類疾病花樣繁多，早年間常見的是細(xì)菌、病毒感染類疾?。ㄒ卜Q病菌感染類疾?。?。細(xì)菌、病毒無處不在，而且無論貧賤，對人類一視同仁，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)出現(xiàn)之前人類最大的威脅。隨著衛(wèi)生條件的改善及疫苗、抗生素、抗病毒藥物的發(fā)明，感染類疾病已經(jīng)大大得到控制，這些科學(xué)成就讓人類壽命產(chǎn)生了第一次飛躍性提升。

隨著細(xì)菌和病毒逐漸失去戰(zhàn)斗力，癌癥悄悄地變成了主要的“人類殺手”。和人體外部病菌感染導(dǎo)致的疾病不同，癌癥來源于自身正常細(xì)胞的惡變，更精確一點(diǎn)兒說，癌癥起源于人體自身細(xì)胞的基因突變?；蛲蛔儠淖兊鞍坠δ埽⑦M(jìn)一步改變細(xì)胞的正常生物途徑，如果運(yùn)氣不好把控制細(xì)胞分裂和死亡的機(jī)制變了，導(dǎo)致細(xì)胞分裂失去控制，就形成了癌細(xì)胞。失控的癌細(xì)胞毫無底線地不斷分裂下去，最終導(dǎo)致器官功能受損和個(gè)體死亡。

基因突變是累積性的，一個(gè)人活得越長，基因突變積攢得越多，也就越容易患上癌癥。同時(shí)，隨著年齡增加，機(jī)體功能特別是免疫系統(tǒng)功能會逐漸下降，失去對癌細(xì)胞的正?？刂颇芰?，因此癌癥發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，癌癥患者中有70%為50歲以上人群。戰(zhàn)勝感染類疾病為人類帶來的壽命延長卻增加了我們患癌的風(fēng)險(xiǎn)。

除了基因突變這個(gè)本質(zhì)，癌癥還有另外一個(gè)與其治療息息相關(guān)的特點(diǎn)，就是癌癥的轉(zhuǎn)移。癌癥起源于單個(gè)細(xì)胞由基因突變而引發(fā)的癌變，這個(gè)癌細(xì)胞經(jīng)過不停地分裂形成了局部的腫瘤，我們把它稱為原發(fā)病灶。如果癌細(xì)胞就此老老實(shí)實(shí)在原發(fā)病灶“宅”著，癌癥就不會如此可怕。在這一點(diǎn)上，植物比我們幸運(yùn)得多。植物也會形成癌癥（樹瘤），但是由于植物細(xì)胞缺乏流動性，所以植物的癌細(xì)胞只能固守根據(jù)地，無法從星星之火變?yōu)榱窃畡荨?p>

動物就沒這么幸運(yùn)了，原發(fā)病灶的癌細(xì)胞不甘平庸，一定要出去闖世界。它們先入侵腫瘤附近的淋巴結(jié)，繼而順著淋巴液、血液漂流到其他器官，形成新的腫瘤，這就是癌癥的轉(zhuǎn)移。癌癥一旦轉(zhuǎn)移，形成燎原之勢，再想控制就難了。大多數(shù)癌癥病人不是死于原發(fā)病灶，而是死于癌癥轉(zhuǎn)移。

癌癥的復(fù)雜性

現(xiàn)在各種治療癌癥的“靈丹妙藥”鋪天蓋地，到底如何鑒別真假？其實(shí)答案很簡單，你只需要向?qū)Ψ絾杻蓚€(gè)問題。第一個(gè)問題：“你的藥對何種癌癥有效？”如果對方回答“所有癌癥”，你可以直接走人。如果對方說了一個(gè)癌癥名稱，比如肺癌，你只需要繼續(xù)問第二個(gè)問題：“哪種肺癌？”如果答不出來，你仍然可以直接走人。

癌癥，只是我們?yōu)榱朔奖愣o多種疾病的一個(gè)統(tǒng)稱，其本質(zhì)是極其復(fù)雜的。

從橫向來說，癌癥有幾百種。從發(fā)病部位來分，有肺癌、肝癌、腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，這些癌癥由于器官、病理和治療方法的不同，病人的存活率差異很大。比如，乳腺癌和前列腺癌的5年生存率已超過85%，胰腺癌卻不足3%。

即使是同一種癌癥，也有許多不同亞型。可以按照細(xì)胞種類來分，比方肺癌有非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。再進(jìn)一步也可以按照蛋白表達(dá)來分，例如，乳腺癌可分為雌激素受體陽性乳腺癌、孕激素受體陽性乳腺癌、人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌以及三個(gè)受體都是陰性的三陰乳腺癌。更進(jìn)一步還可以按照基因突變來分，例如，直腸癌有DNA錯(cuò)配修復(fù)突變、KRas突變和KRas野生型等多種類型。這些都是不同的癌癥，需要不同的治療方法。

從縱向來看，癌癥有不同的發(fā)展階段，可以分為一到四期。國際公認(rèn)的癌癥階段分類法是TNM方法，T代表腫瘤（Tumor）的大小和器官侵入程度，N代表癌細(xì)胞在腫瘤附近的淋巴結(jié)（Lymph nodes）轉(zhuǎn)移，M代表遠(yuǎn)距離器官轉(zhuǎn)移（Metastasis）。具體的分類標(biāo)準(zhǔn)非常復(fù)雜，但是大體可以分為四期。

一期癌癥，只有原發(fā)病灶，沒有轉(zhuǎn)移。

二期癌癥，原發(fā)腫瘤較大，器官侵入較深，并常有少量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

三期癌癥，有大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但尚沒有遠(yuǎn)距離器官轉(zhuǎn)移。

四期癌癥，出現(xiàn)遠(yuǎn)距離器官轉(zhuǎn)移。

不同期癌癥病人的存活率有天壤之別，治療手段也截然不同。即使對于治療方法相當(dāng)成熟的乳腺癌，一期的5年存活率已經(jīng)接近100%，而四期也只有20%。

對于癌癥病人來說，癌癥的具體類型和發(fā)展階段，決定了存活時(shí)間和概率，也決定了采取什么樣的治療方法。

局部治療方法：手術(shù)和放療

癌癥有很多種，還有很多期，排列組合一下，種類多到數(shù)都數(shù)不過來，它們是不一樣的病，治療方法五花八門也就不奇怪了，這里只能總體介紹一下治療癌癥的方法和策略。癌癥治療的目的很明確—?dú)⑺腊┘?xì)胞。但是具體怎么殺很有講究，是用“一陽指”還是“蛤蟆功”很大程度取決于—是什么癌癥以及處于第幾期。

早期治療癌癥的方法比較簡單粗暴，對付腫瘤主要依靠手術(shù)切除，腫瘤長在腿上鋸?fù)?，長在胳膊上鋸胳膊，長在脖子上……不能鋸了，只好隨它自生自滅。后來，醫(yī)學(xué)界又發(fā)明了放射性療法（簡稱放療）。如果不想動刀子，或者腫瘤所處部位不方便動刀子，就用放射線對準(zhǔn)它一通“烤”，把癌細(xì)胞燒死。

這兩個(gè)方法目標(biāo)明確，見效快速，但是有一個(gè)很大的局限性，它們都是癌癥局部治療方法（請注意“局部”二字），僅對沒有遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的癌癥有效。

為什么這兩種方法只能進(jìn)行局部治療？因?yàn)橐呀?jīng)出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移的病人往往全身有多個(gè)病灶，總不能在病人身上到處割肉、燒肉吧。

對于一期、二期、三期癌癥，因?yàn)闆]有遠(yuǎn)距離臟器轉(zhuǎn)移，就像敵人都在一個(gè)碉堡里面藏著，只是碉堡大小不同而已，處理方法相對簡單，派個(gè)人去把這個(gè)碉堡炸掉就萬事大吉了。具體怎么炸呢？就要靠上文介紹的手術(shù)切除和放療這兩種方法。直到今天，手術(shù)和放療仍然是對付局部病灶的最有效、最直截了當(dāng)?shù)氖侄?，我們沒有理由抵觸這些療法。一期癌癥病人經(jīng)過這樣的治療，治愈率是很高的。基本可以認(rèn)為，這個(gè)階段的癌癥是能夠治愈的，二期、三期癌癥病人的治愈率也不低。

不過，這兩個(gè)療法也不是毫無風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)治療畢竟要切下來一塊肉，而且取決于患者處于哪一期，可能是酒杯大的疤，也可能是碗口大的疤，對身體有很大損傷。很多老年人或者健康狀況不佳者由于身體原因而無法手術(shù)。另外，腫瘤生長的位置也很重要，如果接近主要血管，手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)就會大很多。

放療也有風(fēng)險(xiǎn)，放射線所到之處，好壞細(xì)胞統(tǒng)統(tǒng)受損。因此，常規(guī)方法是把單次大劑量照射改成多次小劑量照射（即分割照射），這樣做可以在兩次照射之間給予正常細(xì)胞修復(fù)時(shí)間。在癌細(xì)胞的分裂周期中，只有一些時(shí)間段對放射線最敏感，但是每個(gè)癌細(xì)胞的分裂周期并不是同步的，任何時(shí)候只有一部分細(xì)胞處于敏感時(shí)間段，只進(jìn)行一次照射會讓很多癌細(xì)胞漏網(wǎng)。小量多次照射則讓癌細(xì)胞躲得了和尚躲不了廟，增加了擊殺更多癌細(xì)胞的概率。因此，分割照射可以增強(qiáng)療效。另一個(gè)辦法是用幾束較低能量射線分別從不同角度照射腫瘤，并在腫瘤上聚焦。這個(gè)方法可以減少對正常組織的損傷，同時(shí)仍能保證腫瘤接受足夠的放射劑量。

過去，只有手術(shù)和放療兩大方法，病人該割的割了，該燒的燒了，或者又割又燒了，然后就只剩下和醫(yī)生一起坐下來禱告。禱告什么呢？禱告身上的癌細(xì)胞被清除干凈了。哪怕有一個(gè)癌細(xì)胞漏網(wǎng)，也可能導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

醫(yī)生也是人，不是孫悟空，沒有火眼金睛。也許醫(yī)生能看到一個(gè)成形的腫瘤，但是沒有辦法看到“隨波逐流”的幾個(gè)癌細(xì)胞和別的器官上剛剛形成的腫瘤小據(jù)點(diǎn)。但是，不要小看這一小撮癌細(xì)胞，它們完全可以另立爐灶，重整河山，形成新的腫瘤。

這些漏網(wǎng)的癌細(xì)胞可以流竄全身，想肅清這些殘敵，我們就不能僅僅滿足于局部治療方法，還必須有抗御癌癥的全身治療方法。

全身治療方法：化療

如何在全身“抓捕”癌細(xì)胞？兩個(gè)字：吃藥。與“笨拙”的手術(shù)刀和放射線不同，嬌小靈活的藥物分子可以隨血液循環(huán)到達(dá)全身，所以有了藥物療法，癌細(xì)胞就算逃到天涯海角，也無法逃脫滅亡的下場。

聽起來很容易吧？是不是有點(diǎn)小激動。不過切莫高興得太早，聽起來容易的事情往往做起來很麻煩。問題的關(guān)鍵在于，癌細(xì)胞源于正常細(xì)胞，所以和正常細(xì)胞差別很小，如何才能做到選擇性地殺死癌細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞呢？這個(gè)問題讓無數(shù)癌癥研究者愁白了頭。

想解決這個(gè)問題，就必須先找到癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的不同點(diǎn)，然后才能對癥下藥，去尋找專門殺死癌細(xì)胞的方法。那么，癌細(xì)胞和正常細(xì)胞有什么不同？一個(gè)顯而易見的不同點(diǎn)—也是癌細(xì)胞最大的特點(diǎn)，就是它“頭可斷，血可流，細(xì)胞分裂不可丟”。癌細(xì)胞的特點(diǎn)就是—就算死，也要努力完成分裂下一代的大業(yè)。

所以，研究者最早的想法就是去尋找一種藥，它只殺正在分裂的細(xì)胞。細(xì)胞分裂對細(xì)胞來說是件大事，需要激活很多在靜息狀態(tài)沒有活性的生物途徑，如果我們阻斷這些途徑，不就達(dá)到了只殺癌細(xì)胞的目的了嗎？

想法不錯(cuò)，令人振奮，人們被自己的“巧妙”方法感動著，激勵著，努力去尋找這種藥物。令人啼笑皆非的是，第一個(gè)以這種方式治療癌癥的藥物居然源自在第一次世界大戰(zhàn)中用來殺人的化學(xué)武器—芥子氣。

話說那是100多年前的事了。那時(shí)候的人不怎么注意人道問題，戰(zhàn)爭期間更是喪失理性，只想快速殲滅敵軍，所以想來想去，就想到了毒氣。只要風(fēng)向正確，將毒氣放出去，就可以不費(fèi)一顆子彈，坐在戰(zhàn)壕里等待對方士兵在痛苦中失去戰(zhàn)斗力。被稱為“毒劑之王”的毒氣武器—芥子氣，在第一次世界大戰(zhàn)中登場。

芥子氣其實(shí)和芥末沒什么關(guān)系，只是因?yàn)樵谥谱鬟^程中有芥末味而得名。在戰(zhàn)場上吸了芥子氣的士兵，除了皮膚起泡、黏膜出血之外，還出現(xiàn)了白細(xì)胞減少的癥狀。白細(xì)胞是一群不停更新?lián)Q代的細(xì)胞，芥子氣對這些細(xì)胞的抑制作用引起了生物學(xué)家的興趣。芥子氣被試著用于治療癌癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)確實(shí)有效，只不過毒性太大。于是人們聚焦于芥子氣的微觀結(jié)構(gòu)，尋找與之類似但更有效、更安全的化學(xué)分子研制抗癌藥。

隨后，一個(gè)個(gè)抗癌藥被研制成功，至今已有數(shù)十個(gè)之多。因?yàn)檫@些藥物的有效成分都是化學(xué)分子，我們把這類藥物治療癌癥的方法統(tǒng)稱為化療。

化療藥物很多，但是萬變不離其宗，它們都劍鋒直指正在分裂的細(xì)胞。化療藥物的作用機(jī)理有兩種。

第一，抑制DNA復(fù)制。DNA無法復(fù)制，細(xì)胞自然無法分裂。化療藥物抑制DNA復(fù)制的方法還真不少：有的把DNA的兩條鏈連接起來（如芥子氣），讓它們無法分離；有的是和DNA反應(yīng)形成各種奇怪的加合物；有的是扁平的分子，直接插到DNA的堿基中；有的抑制DNA復(fù)制形成的超螺旋的解鏈；有的抑制單體核苷酸的合成，這些物質(zhì)是合成DNA的原材料，缺了它們，DNA復(fù)制就巧婦難為無米之炊了。

第二，抑制細(xì)胞分裂。其中主要一類是抑制細(xì)胞的微管組裝。在細(xì)胞中，微管可謂幕后英雄，因?yàn)樵陲@微鏡下還不一定看得見它。微管既是細(xì)胞內(nèi)的公路系統(tǒng)，也是維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的鋼鐵骨架，它還擔(dān)任運(yùn)輸任務(wù)。細(xì)胞分裂過程中復(fù)制出來的兩套DNA就是被微管拉著向兩極移動的。所以，抑制微管組裝也就抑制了細(xì)胞分裂。

化療藥物的出現(xiàn)是革命性的，因?yàn)樗_創(chuàng)了癌癥全身性治療的先河。還記得前面說過，手術(shù)和放療是局部療法嗎？自從有了化療，無論癌細(xì)胞藏身何處，無論我們能不能檢測得到，藥物分子都可以找到它們并加以消滅。自從有了化療，病人和醫(yī)生除了禱告以外，還有了一個(gè)可以實(shí)實(shí)在在控制癌癥復(fù)發(fā)的手段。由于化療的全身性治療功能，它還可以用于治療已經(jīng)全身轉(zhuǎn)移的四期癌癥。

既然有了化療，那么手術(shù)、放療加化療的組合拳就順理成章了。其治療邏輯很清晰，先用手術(shù)或者放療對癌癥大部隊(duì)進(jìn)行毀滅性打擊，然后再用化療肅清小股流竄之?dāng)?，確保癌癥不復(fù)發(fā)。這種應(yīng)用被稱為：癌癥的輔助療法。這套組合治療方法直到幾十年后的今天仍然是許多癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

但是，化療的缺點(diǎn)也很快暴露出來了，因?yàn)檠芯空甙l(fā)現(xiàn)當(dāng)初認(rèn)為只有癌細(xì)胞不斷分裂的假設(shè)是不正確的。雖然大多數(shù)正常細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，但是很多正常細(xì)胞也是在不停分裂的，包括血液細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、形成頭發(fā)的干細(xì)胞，等等。因此，接受化療的病人經(jīng)常出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹和白細(xì)胞減少的癥狀。

要知道，藥物的療效只是天平的一端，另一端是毒性，當(dāng)毒性太高的時(shí)候，藥物劑量將受到限制，意味著其療效也受到限制。雖然化療是革命性的，具有治療轉(zhuǎn)移性癌癥的潛力，但是它的毒性在一定程度上限制了其應(yīng)用范圍。

所以，革命尚未成功，同志仍需努力。

（未完待續(xù)）