白勝江，劉玉濤，趙 紅，胡云峰

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西 延安 716000；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染病科，陜西 延安 716000)

宮頸癌患病率與病死率居女性癌癥的第4位，其中發(fā)展中國家宮頸癌人數(shù)占全球的90%[1]。我國每年新發(fā)宮頸癌病例13.15萬，死亡病例約5.3萬，嚴(yán)重威脅我國女性的健康與生命[2]。臨床上對不同分期宮頸癌患者的處理策略不同，對于確診時(shí)即失去手術(shù)機(jī)會的中晚期患者，首選盆腔外照射放療加鉑類方案同步化療和腔內(nèi)后裝放療治療[3-4]。四野盒式照射模式、調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulation radiation therapy，IMRT)是2種常用的盆腔外照射放療方法，但何種方案最佳目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證[5-6]。且靶區(qū)放療劑量與腫瘤消退有關(guān)，在保證靶區(qū)足夠劑量的同時(shí)，減少周圍正常組織受照放療劑量有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤新生血管形成是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[7-8]?，F(xiàn)階段關(guān)于不同放療方案對腫瘤血管、靶區(qū)及正常組織受量的影響尚不明確。鑒于此，本研究選取82例宮頸癌患者，首次從腫瘤血管等角度，探討IMRT與四野盒式照射分別聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療對宮頸癌病灶消退的影響，以期加深對宮頸癌放化療機(jī)制的認(rèn)識，為臨床診治疾病提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2017年2月至2019年1月收治的82例宮頸癌患者進(jìn)行前瞻性研究，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組41例，年齡34～75歲。組間年齡、Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評分、病理類型、BMI、腫瘤直徑、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)分期、合并疾病等資料均衡可比(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；KPS評分≥70分；FIGO分期≥Ⅱb期；血小板>100×109/L；入組前無抗宮頸癌相關(guān)治療史；無急性感染類疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：未完成治療；中途失訪；合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；白細(xì)胞<4×109/L；肝腎功能不全；合并急性心腦血管疾病。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過，患者自愿簽署知情同意書。

表1 患者臨床資料比較(n=41)

1.2 方法

觀察組：采用IMRT聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療。體位固定：患者取仰臥位固定體位，在定位和每次治療前，囑患者充盈膀胱(盡可能做到最大限度)，腹部熱塑體膜固定，雙手抱頭。采用CT掃描機(jī)增強(qiáng)掃描自第10胸椎水平至坐骨結(jié)節(jié)下5 cm水平，層厚5 cm，完成掃描后，傳輸信息至治療計(jì)劃系統(tǒng)。靶區(qū)和危及器官勾畫：根據(jù)國際輻射單位和測量委員會83號報(bào)告[10]，勾畫大體腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)和計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，PTV在CTV基礎(chǔ)上除頭腳方向外放10～15 mm外，其余方向外放5～7 mm；危及器官包括膀胱、小腸、直腸、結(jié)腸、股骨頭、骨髓、腎，勾畫至PTV上下方向3 cm，骨髓包括第4、5腰椎椎體、骶骨及全部髂骨。處方劑量與照射計(jì)劃：采用逆向計(jì)劃設(shè)計(jì)與Pinnacle技術(shù)系統(tǒng)9.8版本，PTV，50 Gy/25次，要求50 Gy處方劑量覆蓋95%靶區(qū)，5～7野照射法；限定危及器官的劑量體積，膀胱50%的處方劑量包繞的體積百分比(V50)≤50%，小腸V40≤50%，直腸V50≤50%，結(jié)腸V50≤10%，股骨頭V50≤5%，骨髓V30≤50%，脊髓最大劑量<45 Gy，腎V20≤30%。腔內(nèi)后裝放療：采用高劑量率192 Ir二維后裝腔內(nèi)治療機(jī)，于IMRT 15次后開始實(shí)施，A點(diǎn)為劑量參考點(diǎn)，每次5～7 Gy，1～2次/周，治療當(dāng)日不進(jìn)行IMRT，總劑量為21～42 Gy?；煟号c放療同步實(shí)施，采用順鉑(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183341)，每次40～50 mg·m-2，每周1次，連續(xù)5周。CTV及危及器官勾畫、靶區(qū)劑量曲線分布見圖1a、b。

對照組：體位固定、靶區(qū)及危及器官勾畫、處方劑量與照射計(jì)劃均與觀察組相同，照射方式采用CRT四野盒式照射加腔內(nèi)后裝放療，放療后化療同觀察組。對照組劑量分布圖與劑量體積直方圖(dose volume histogram，DVH)見圖1c、d。

a：觀察組靶區(qū)及劑量分布圖；b：觀察組DVH圖；c：對照組靶區(qū)及劑量分布圖；d：對照組DVH圖

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物及腫瘤血管形成指標(biāo)檢測

治療前及治療后2周、1個月分別采集患者肘部靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)、糖鏈抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)，試劑盒均購于艾美捷科技有限公司；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，試劑盒購于山東一達(dá)生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CD31、血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)、低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)，試劑盒購于上海臻科生物科技有限公司。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2組患者宮頸癌病灶消退情況，采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1.1版)[11]進(jìn)行評價(jià)，完全緩解：病灶消失，維持4周以上；部分緩解：病灶減少≥50%，維持4周以上；穩(wěn)定：病灶減少<50%或增大<25%，無新發(fā)病灶，維持4周以上；進(jìn)展：病灶增大≥25%。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。比較2組患者放療劑量，包括CTV、PTV、CTV處方劑量覆蓋體積、達(dá)100%處方劑量的體積(V100)、達(dá)90%處方劑量的體積(V90)及小腸、直腸、膀胱、股骨頭、骨髓的相應(yīng)DV(一定體積接受的最小受照劑量)和VD(接受一定劑量照射的體積)。比較2組患者治療前及治療后2周、1個月血清腫瘤標(biāo)志物：CEA、SCCA、CA153水平。比較2組患者治療前及治療后2周、1個月腫瘤血管形成指標(biāo)：血清CD31、VEGF、Ang-2、HIF-1α水平。比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組放射反應(yīng)評級標(biāo)準(zhǔn)和不良事件的常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[12]評估，統(tǒng)計(jì)時(shí)間為自放療開始起3個月內(nèi)，按照治療過程中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)進(jìn)行最終分級，包括1～5級，等級越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。對2組患者進(jìn)行隨訪，比較無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、6個月及1年總生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 宮頸癌病灶消退情況比較

觀察組患者治療有效率、疾病控制率均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 患者病灶消退情況比較[n=41，例(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物比較

2組患者治療前CEA、SCCA、CA153水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后2周及1個月CEA、SCCA、CA153水平均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 放療劑量比較

2組患者小腸、直腸、膀胱中V10、V20、最大劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組CTV、PTV、CTV處方劑量覆蓋體積、V100、V90高于對照組，小腸、直腸、膀胱、股骨頭、骨髓中V30、V45、平均劑量均低于對照組(P<0.05)；觀察組股骨頭及骨髓中V10、V20高于對照組(P<0.05)；2組股骨頭、骨髓最大劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 放療劑量比較

2.4 腫瘤血管形成指標(biāo)比較

2組患者術(shù)前CD31、VEGF、Ang-2、HIF-1α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后2周及1個月CD31、VEGF、Ang-2、HIF-1α水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 腫瘤血管形成指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較

2組患者消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 不良反應(yīng)比較[n=41，例(%)]

2.6 PFS、6個月及1年總生存率比較

觀察組患者中位PFS長于對照組(P<0.05)；2組患者6個月總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者1年總生存率高于對照組(P<0.05)，見表7。

表7 患者PFS、6個月及1年總生存率比較(n=41)

3 討論

目前根治性放療是無法進(jìn)行手術(shù)治療的宮頸癌患者的有效治療方法之一，監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物CEA、SCCA、CA153可觀測放療的效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療有效率、疾病控制率均高于對照組，治療后2周及1個月CEA、SCCA、CA153水平均低于對照組，中位PFS長于對照組，1年總生存率高于對照組，表明IMRT聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療治療宮頸癌，能降低腫瘤標(biāo)志物水平，提升放療療效，獲得較滿意的短期和中期預(yù)后效果。劉艷等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，IMRT治療宮頸癌腫瘤的緩解率、2年生存率均高于常規(guī)放療，本研究結(jié)果與之相似。

宮頸癌放射照射野內(nèi)包含一定體積的直腸、膀胱等部位正常組織。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組CTV、PTV、CTV處方劑量覆蓋體積、V100、V90較高，而周圍正常組織小腸、直腸、膀胱、股骨頭、骨髓中V30、V45、平均劑量較低，提示IMRT聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療能提高靶區(qū)內(nèi)放療劑量，減少危及器官受照劑量。崔小妹等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，IMRT聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療危及器官的受照劑量明顯少于常規(guī)放療，本研究結(jié)果與之一致。常規(guī)四野盒式放療，給予常規(guī)或接近常規(guī)分割劑量，僅能照射比較規(guī)則的幾個形狀，但患者病灶形狀多為不規(guī)則，應(yīng)用規(guī)則的照射野照射不規(guī)則靶區(qū)，常因包含過多的正常組織，導(dǎo)致周圍正常組織與腫瘤組織對放療劑量吸收相似，引起不良反應(yīng)[15-16]。IMRT是一種精準(zhǔn)放療策略，不僅能實(shí)現(xiàn)照射野形狀與靶區(qū)的投影形狀一致，且外射野內(nèi)各點(diǎn)輸出劑量率還能按要求進(jìn)行調(diào)整，PTV邊緣可形成非常陡峭的劑量梯度，從而保證靶區(qū)劑量均勻，有利于增強(qiáng)對腫瘤病灶殺滅作用，并能縮小周圍正常組織接受高劑量照射的體積，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[17-19]。同時(shí)IMRT輻射野內(nèi)劑量強(qiáng)度可按照要求進(jìn)行調(diào)節(jié)，根據(jù)危及器官與靶區(qū)的組織解剖學(xué)關(guān)系調(diào)節(jié)射束強(qiáng)度，單個輻射野內(nèi)劑量分布不均勻，但整個靶區(qū)體積內(nèi)劑量分布較均勻，這使危及器官、周圍鄰近組織的受照劑量明顯降低，治療增益比增加，故更適宜于宮頸癌淋巴引流區(qū)域等凹形復(fù)雜靶區(qū)，從而更好地完成常規(guī)放療難以完成的復(fù)雜治療計(jì)劃。此外，與常規(guī)放療相比，IMRT增加了加速器的跳數(shù)，并包括更多的輻射野，可使更多的正常組織暴露于低劑量線之下。以往大多報(bào)道忽視或未重視接受低劑量照射的體積，鑒于此，本研究增加了對V10、V20的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，組間小腸、直腸、膀胱中V10、V20、最大劑量比較無顯著差異，提示IMRT并未增加小腸、直腸、膀胱接受低劑量照射的體積。但觀察組股骨頭及骨髓中V10、V20高于對照組，提示股骨頭、骨髓接受低劑量照射的體積增加，臨床上應(yīng)注意給予防護(hù)。

CD31廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接處，可維持內(nèi)皮細(xì)胞連接的完整性，并能在炎癥或血栓形成后迅速恢復(fù)血管通透性屏障，是一種特異性和敏感性較高的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物，在血管生成中起到重要作用[20]。VEGF、Ang-2均為調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長的因子，能通過松解血管結(jié)構(gòu)、破壞血管穩(wěn)定性等途徑促進(jìn)血管新生[21-22]。HIF-1α是應(yīng)答缺氧應(yīng)激的關(guān)鍵因子，當(dāng)腫瘤細(xì)胞氧氣濃度下降時(shí)，HIF-1α的含量即上升，同時(shí)促進(jìn)VEGF、Ang-2等表達(dá)，以介導(dǎo)血管新生[23]。有資料顯示，高表達(dá)VEGF、CD31的結(jié)腸癌患者預(yù)后較差[24]。采用雙特異性抗體靶向VEGF、Ang-2，使VEGF、Ang-2表達(dá)降低，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[25]。本研究顯示，IMRT聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療能有效降低CD31、VEGF、Ang-2、HIF-1α表達(dá)，抑制新生血管形成，阻斷病灶血液供給，使腫瘤組織營養(yǎng)衰竭而萎縮、凋亡，這可能是兩者聯(lián)合發(fā)揮抗癌作用的機(jī)制之一。值得注意的是，本研究中宮頸癌患者采用順鉑化療，化療方案可能會不同程度影響患者血清腫瘤標(biāo)志物和腫瘤血管形成指標(biāo)，但2組均接受了化療，且化療方案相同，因此，可提高組間各指標(biāo)的可比性。本研究不足之處在于隨訪時(shí)間較短，且病例數(shù)較少，有待后續(xù)延長隨訪時(shí)間、增加樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

綜上所述，IMRT聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療治療宮頸癌能提高靶區(qū)內(nèi)放療劑量，減少危及器官受照劑量，促進(jìn)病灶消退，抑制腫瘤血管形成，延長中位PFS，提高1年總生存率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，可作為不能手術(shù)宮頸癌患者的一種有效療法。