血清炎癥因子與髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者慢性疼痛的相關(guān)性*

雷洋 林源 曹玉強(qiáng) 張文化 馮佳男

(1.盤錦市中心醫(yī)院，遼寧 盤錦 124010;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院，北京 100020)

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是對(duì)由車禍、外傷或疾病等原因引起股骨頭及髖臼破壞進(jìn)行治療的方案，目的是為了消除疼痛并恢復(fù)關(guān)節(jié)的功能，提高生活質(zhì)量。但部分患者術(shù)后仍存在疼痛，且持續(xù)超過3月，最終發(fā)展為術(shù)后慢性疼痛(chronic postsurgical pain,CPSP)，亦稱為術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛[1]。由于慢性疼痛缺乏有效的治療方法，因此目前臨床以預(yù)防為主。研究證實(shí)，神經(jīng)源性炎癥是CPSP發(fā)生的重要因素之一[2]。但其是否對(duì)CPSP的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值，目前尚不明確。為此本研究即探討血清炎癥因子和髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者CPSP的關(guān)系，為其臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月～2019年12月的90例行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者作為研究對(duì)象，男45例，女45例，年齡18～78歲，平均(61.76±5.76)歲。所有患者之間不存在血緣關(guān)系，自愿參與并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，年齡大于18歲，隨訪至少3月，資料完整，手術(shù)為同一組醫(yī)師完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肺功能不全，急性感染、惡性腫瘤等引起的慢性疼痛，明確其他原因引起的神經(jīng)性疼痛，長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜類藥物，術(shù)前存在焦慮、抑郁情緒，精神異?；蛘J(rèn)知功能異常，結(jié)締組織病等。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)討論通過。

1.2 分組及觀察指標(biāo) 所有患者均隨訪至少3月，根據(jù)是否發(fā)生CPSP分為發(fā)生組與未發(fā)生組，詳細(xì)記錄患者臨床特征。CPSP診斷符合國(guó)際疼痛學(xué)會(huì) IASP(ICD-11)[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：與手術(shù)相關(guān)的術(shù)后疼痛持續(xù)或程度加重至少3個(gè)月，并伴有不愉快的情感體驗(yàn)，排除其他病因產(chǎn)生的疼痛，尤其是術(shù)前已存在的與某種病因相關(guān)的疼痛。于術(shù)后24h、術(shù)后7d及3月采用疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)[4]評(píng)價(jià)患者疼痛狀態(tài)：0為完全無(wú)痛；0～3為輕度疼痛，不影響睡眠；4～6為中度疼痛，輕度影響睡眠；7～10為重度疼痛，嚴(yán)重影響睡眠；10為疼痛不能忍受。于術(shù)后1d、3d、7d及3月抽取空腹靜脈血，采用ELISA法(酶聯(lián)免疫吸附法)檢測(cè)血清炎癥因子水平：前列腺素E2(PGE2)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(試劑購(gòu)自北京康生生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 隨訪期間90例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中有20例出現(xiàn)CPSP(發(fā)生組)，占22.2%，其中重度疼痛3例，占15.0%，中度疼痛7例，占35.0%，輕度疼痛10例，占50.0%；有70例未出現(xiàn)CPSP(未發(fā)生組)，占77.8%。

2.2 兩組患者不同時(shí)間段疼痛情況比較 整體比較(兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析)得知：疼痛情況的組間差異、時(shí)間差異及交互作用均有顯著性意義(P<0.05)。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析，組內(nèi)比較：發(fā)生組術(shù)后7d及術(shù)后3月VAS評(píng)分高于術(shù)后24h(P<0.05)，術(shù)后7d與術(shù)后3月VAS評(píng)分比較無(wú)差異(P>0.05)；未發(fā)生組VAS評(píng)分比較無(wú)差異(P>0.05)；組間比較：術(shù)后24h2組VAS評(píng)分比較無(wú)差異(P>0.05)；術(shù)后7d及術(shù)后3月發(fā)生組VAS評(píng)分高于未發(fā)生組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間段VAS評(píng)分變化

2.3 兩組患者不同時(shí)間段血清炎癥因子比較 仿上行整體比較：各血清炎癥因子的組間差異、時(shí)間差異及交互作用均有顯著性意義(P<0.05)。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析，組內(nèi)比較：發(fā)生組術(shù)后3d PGE2、IL-1β、TNF-α均高于術(shù)后24h(P<0.05)；術(shù)后7d TNF-α較術(shù)后3d降低(P<0.05)，PGE2、IL-1β比較無(wú)差異(P>0.05)；術(shù)后3月與術(shù)后7d PGE2、IL-1β、TNF-α比較無(wú)差異(P>0.05)；未發(fā)生組PGE2、IL-1β、TNF-α比較無(wú)差異(P>0.05)；組間比較：術(shù)后24h 2組PGE2、IL-1β、TNF-α比較無(wú)差異(P>0.05)；術(shù)后3d發(fā)生組TNF-α高于未發(fā)生組(P<0.05)；術(shù)后3d、7d、3月發(fā)生組PGE2、IL-1β均高于未發(fā)生組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間段血清炎癥因子變化

2.4 兩組患者臨床資料比較 發(fā)生組患者ASA分級(jí)、BMI≥25kg/m2、合并糖尿病及手術(shù)時(shí)間>2h的比例明顯高于未發(fā)生組(P<0.05)；其余資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者基本資料構(gòu)成比[n,n(×10-2)]

2.5 CPSP發(fā)生的多因素非條件logistic回歸分析 建立非條件Logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以CPSP發(fā)生情況為應(yīng)變量，賦值1=發(fā)生，0=未發(fā)生。以前述單因素分析(表1、表2)中P<0.10的指標(biāo)/因素為自變量。此外，為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰，將部分為連續(xù)數(shù)值的自變量，參考兩組總均值或中值進(jìn)行分段(分層)，轉(zhuǎn)化成兩分類變量。各變量賦值(見表4)?；貧w過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結(jié)果：術(shù)后7d VAS評(píng)分、術(shù)后3d PGE2、術(shù)后3d IL-1β，是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.6 不同指標(biāo)對(duì)CPSP發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值 由前述Logistic回歸知，術(shù)后7d VAS評(píng)分、術(shù)后3d PGE2、術(shù)后3d IL-1β等三指標(biāo)，均對(duì)CPSP發(fā)生發(fā)生有顯著的影響作用，故進(jìn)一步探討其預(yù)測(cè)診斷價(jià)值：以發(fā)生組(n=20)為陽(yáng)性樣本，以未發(fā)生組(n=70)為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型。經(jīng)ROC分析知：VAS評(píng)分(術(shù)后7d)的AUC面積為0.755，截?cái)嘀禐?.39；IL-1β(術(shù)后3d)的AUC面積為0.751，截?cái)嘀禐?6.39；PGE2(術(shù)后3d)的AUC面積為0.618，截?cái)嘀禐?6.44；特別地，也將TNF-α(術(shù)后3d)作為預(yù)測(cè)指標(biāo)納入了ROC分析，結(jié)果AUC面積僅為0.534，截?cái)嘀禐?4.93。提示其診斷效能很低，從不同角度佐證了上節(jié)的影響因素分析結(jié)果。ROC分析曲線，見圖1。

圖1 不同指標(biāo)對(duì)CPSP發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的材料和技術(shù)均得到了較好的進(jìn)步，應(yīng)用范圍越來(lái)越廣。但有研究發(fā)現(xiàn)，有25.0%左右的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者會(huì)出現(xiàn)CPSP[5]。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，90例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中有20例出現(xiàn)CPSP(發(fā)生組)，占22.2%，其中有50.0%的患者為中重度疼痛，已經(jīng)影響患者睡眠?？梢奀PSP嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。本研究隨訪患者疼痛情況發(fā)現(xiàn)，發(fā)生CPSP患者術(shù)后7d及術(shù)后3月VAS評(píng)分高于未發(fā)生組。提示術(shù)后7d疼痛與CPSP可能存在相關(guān)性。分析認(rèn)為術(shù)后早期的急性疼痛可能引起脊髓前角細(xì)胞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)活性發(fā)生依賴及可塑性變化[6]，同時(shí)早期疼痛可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感及神經(jīng)元間遞質(zhì)的異常，進(jìn)而使早期急性疼痛向CPSP轉(zhuǎn)化[7]。

有研究認(rèn)為，痛覺過敏是CPSP發(fā)生的機(jī)制之一，其中神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)是痛覺過敏的分子學(xué)基礎(chǔ)[8]。PGE2是感覺神經(jīng)末梢受損后產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，可以放大炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而增加細(xì)胞膜的通透性，可能參與了痛覺過敏機(jī)制中外周敏化和中樞敏化。IL-1β、TNF-α是小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎性因子，小膠質(zhì)細(xì)胞識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)后，釋放并作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞，是二級(jí)炎癥反應(yīng)發(fā)生的啟動(dòng)因素[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生組術(shù)后7d TNF-α較術(shù)后3d降低，術(shù)后7d、3月PGE2、IL-1β未見降低。提示PGE2、IL-1β在CPSP的發(fā)生中較TNF-α意義更大。鄧乾等[10]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2月VAS評(píng)分與TNF-α水平無(wú)相關(guān)性，且患者痛閾及耐痛閾水平均與TNF-α水平無(wú)相關(guān)性。分析認(rèn)為神經(jīng)損傷早期，外周及中樞細(xì)胞活化后TNF-α水平升高，不僅促進(jìn)其他炎癥因子及趨化因子的釋放，同時(shí)神經(jīng)損傷部位炎癥因子聚集導(dǎo)致炎癥瀑布式反應(yīng)，進(jìn)而活化痛覺傳導(dǎo)通路，但此過程在術(shù)后早期更明顯[11]。因此認(rèn)為TNF-α可能在術(shù)后急性疼痛的發(fā)生中意義更大。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生CPSP患者ASA分級(jí)、BMI≥25kg/m2、合并糖尿病及手術(shù)時(shí)間>2h的比例明顯高于未發(fā)生組。隨后多因素分析發(fā)現(xiàn)：術(shù)后7d VAS評(píng)分、術(shù)后3dPGE2、術(shù)后3dIL-1β是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。提示術(shù)后早期急性疼痛及術(shù)后3dPGE2、IL-1β水平與CPSP的發(fā)生密切相關(guān)。本研究進(jìn)一步分析預(yù)測(cè)價(jià)值發(fā)現(xiàn)VAS評(píng)分(術(shù)后7d)的AUC面積為0.755，IL-1β(術(shù)后3d)的AUC面積為0.751；PGE2(術(shù)后3d)的AUC面積為0.618。提示其對(duì)CPSP 有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析認(rèn)為PGE2不僅可導(dǎo)致痛覺過敏，同時(shí)具有直接致痛作用[12]。IL-1β雖然沒有直接致痛作用，但其在促進(jìn)炎癥反應(yīng)的同時(shí)可以增加外周及中樞痛覺感受器對(duì)PGE2等的敏感性[13]。目前臨床上針對(duì)痛覺過敏常用阿片類鎮(zhèn)痛藥，以可以緩解CPSP的疼痛，但其療效維持時(shí)間較短[14-21]，CPSP與炎性因子的相關(guān)性成為CPSP治療的靶點(diǎn)之一。動(dòng)物研究表明[22]，針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的米諾環(huán)素及依那西普具有較好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，對(duì)CPSP有一定的預(yù)防作用。此外神經(jīng)損傷后炎癥因子增加趨化因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)同樣受到越來(lái)越多的關(guān)注[23]。

4 結(jié)論

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的發(fā)生率較高，術(shù)后7d VAS高評(píng)分、術(shù)后3d IL-1β及PGE2高水平是CPSP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床上對(duì)于上述指標(biāo)較高的患者需引起重視，必要時(shí)給予相應(yīng)的干預(yù)措施。