選擇性胎兒生長(zhǎng)受限的產(chǎn)前管理策略及妊娠結(jié)局*

張春妤 趙揚(yáng)玉 魏 瑗

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

選擇性胎兒生長(zhǎng)受限(selective fetal growth restriction，sFGR)是單絨毛膜雙胎特有的并發(fā)癥，占單絨毛膜雙胎的12%～25%[1]。sFGR雙胎中生長(zhǎng)受限胎兒宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒死亡等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高，另一胎兒即使存活，神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率也明顯增高[2]。由于不同比例的雙胎胎盤份額不均、臍帶插入位置異常、不同模式胎盤血管吻合的存在，sFGR雙胎的臨床病程和妊娠結(jié)局具有較大差異，這使sFGR的產(chǎn)前咨詢及孕期管理具有很大的挑戰(zhàn)性。本研究回顧性分析2015年1月～2020年6月我院184例單絨毛膜雙胎sFGR孕婦及新生兒的臨床資料，總結(jié)sFGR的管理策略和妊娠結(jié)局。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①sFGR[1]：產(chǎn)前超聲估計(jì)單絨毛膜雙胎之一體重小于相應(yīng)孕周第10百分位數(shù)，或兩胎兒體重相差≥25%。②雙胎sFGR的分型標(biāo)準(zhǔn)[1]：Ⅰ型，小胎兒臍動(dòng)脈多普勒血流頻譜正常；Ⅱ型，小胎兒臍動(dòng)脈持續(xù)性舒張末期血流缺失或反向；Ⅲ型，小胎兒臍動(dòng)脈間歇性舒張末期血流缺失或反向。③兩胎兒間體重差值=[(大胎兒體重-小胎兒體重)/大胎兒體重]×100%[1]。④早發(fā)型sFGR：發(fā)生于孕24周前的sFGR[3]。⑤早期新生兒死亡：從出生至出生后7天內(nèi)的新生兒死亡。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前超聲診斷為sFGR的單絨毛膜雙胎；②在我院住院終止妊娠(流產(chǎn)或分娩)，妊娠結(jié)局等臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并雙胎輸血綜合征(twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS)[4]；②合并雙胎貧血-紅細(xì)胞增多序列(twin anemia-polycythemia sequence，TAPS)[4]；③合并雙胎反向動(dòng)脈灌注(twin reverse arterial perfusion，TRAP)[4]；④三胎及以上的多胎妊娠。

納入研究的sFGR單絨毛膜雙胎孕婦共184例，其中雙羊膜囊183例，單羊膜囊1例。孕婦年齡20～42歲，(30.9±4.6)歲。經(jīng)產(chǎn)婦63例。自然妊娠163例，輔助生育技術(shù)妊娠21例。產(chǎn)前超聲診斷sFGR孕周14.3～35.6周，(24.2±4.4)周，其中早發(fā)型89例。雙胎間最大體重差值16%～64%，(38.9±10.0)%。sFGR分型Ⅰ型77例，Ⅱ型89例，Ⅲ型18例。163例孕期進(jìn)行產(chǎn)前診斷或產(chǎn)前篩查：1例因家族史陽(yáng)性羊水穿刺產(chǎn)前診斷提示21-羥化酶缺乏癥胎兒；1例羊水穿刺單核苷酸多態(tài)性16號(hào)染色體重復(fù)55 Mb，染色體核型未見明顯異常；1例無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)結(jié)果不詳；160例產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷結(jié)果未提示異常。合并妊娠期高血壓52例，妊娠期糖尿病39例。

1.2 治療方法

1.2.1 期待治療

適應(yīng)證：sFGR Ⅰ型；胎兒無(wú)明顯結(jié)構(gòu)或染色體畸形；胎兒臍動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；孕婦或家屬保留2個(gè)胎兒的意愿強(qiáng)烈。

治療方案：建立高危孕產(chǎn)婦檔案；充分告知期待治療的優(yōu)勢(shì)及風(fēng)險(xiǎn)；胎兒醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行嚴(yán)密隨訪；在常規(guī)產(chǎn)前檢查的基礎(chǔ)上，每2周超聲監(jiān)測(cè)胎兒大小、羊水、臍動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)等情況。如監(jiān)測(cè)過(guò)程中胎兒宮內(nèi)情況惡化[1]，則建議進(jìn)行宮內(nèi)干預(yù)。如未發(fā)生胎兒宮內(nèi)情況惡化，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型sFGR建議分娩孕周分別為孕34～36周、≤孕32周和孕32～34周。須根據(jù)胎兒的情況、孕婦和家屬的意愿及倫理問(wèn)題等多方面因素制定個(gè)體化的治療方案。

1.2.2 減胎治療

適應(yīng)證：雙胎間體重差異>50%或并發(fā)羊水過(guò)少；生長(zhǎng)受限胎兒出現(xiàn)靜脈導(dǎo)管a波缺失或倒置，估計(jì)胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)較高；早發(fā)型sFGR Ⅱ或Ⅲ型孕婦和家屬拒絕期待治療。

禁忌證：存在不宜繼續(xù)妊娠的合并癥、肝功能及凝血功能異常、宮內(nèi)感染、先兆流產(chǎn)、因胎兒或胎盤位置等造成穿刺困難、孕婦或家屬不能接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等。

治療方案：建立高危孕產(chǎn)婦檔案；超聲確定胎兒、羊水、胎盤情況，明確被減胎兒；術(shù)前詳細(xì)告知減胎手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及可選擇的替代治療方案，簽署知情同意書。孕26周前手術(shù)。①射頻消融減胎：采用邁德醫(yī)療科技(上海)有限公司S-1500射頻消融系統(tǒng)(國(guó)械注準(zhǔn)20143012197)、17G的SLIM射頻電極，床旁超聲定位下選取合適的穿刺點(diǎn)，1%利多卡因局部麻醉，在超聲引導(dǎo)下穿刺進(jìn)入擬減滅胎兒臍帶的腹內(nèi)部分。功率自20 W開始，每分鐘增加10 W，直到機(jī)器自動(dòng)終止。觀察臍帶血流，如未消失，再追加1個(gè)循環(huán)。②微波消融減胎：采用南京億高微波系統(tǒng)工程有限公司ECO-100E微波治療儀(國(guó)械注準(zhǔn)20173251268)，床旁超聲定位下選取合適的穿刺點(diǎn)，1%利多卡因局部麻醉，在超聲引導(dǎo)下將2450 MHz電極穿刺入擬減滅胎兒的腹腔內(nèi)，盡量貼近臍帶入口部位，起始功率20 W，床旁超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，如臍血流未消失，則每3分鐘上調(diào)20 W，最大60 W，直至臍帶血流消失。術(shù)后第1、3、7天復(fù)查超聲觀察減滅胎兒及保留胎兒的胎心情況，之后每2周復(fù)查超聲，監(jiān)測(cè)保留胎兒生長(zhǎng)情況、羊水及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1.3 數(shù)據(jù)收集

通過(guò)查閱病歷記錄系統(tǒng)及超聲影像工作站留存資料，回顧性分析納入研究的雙胎妊娠孕婦的一般資料、產(chǎn)前檢查與治療情況及妊娠結(jié)局(分娩孕周，圍產(chǎn)兒存活情況，新生兒出生體重，新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥)等。

2 結(jié)果

2.1 減胎治療20例

20例術(shù)前分型均為Ⅱ型，超聲診斷孕周14.3～25.7周，(19.7±3.0)周，產(chǎn)前超聲最大體重差值25%～58%,(41.5±10.7)%。

手術(shù)孕周為18.0～26.3周，(21.9±2.3)周，其中射頻消融減胎2例，微波消融減胎18例，手術(shù)均順利，手術(shù)時(shí)間9～60 min,(25.5±13.2)min，均無(wú)穿刺點(diǎn)急性出血或血腫、羊水漏出、羊水栓塞、胎盤早剝等術(shù)中并發(fā)癥。

術(shù)后5例流產(chǎn)：2例術(shù)后1日雙胎胎死宮內(nèi)引產(chǎn)，2例術(shù)后4周自然流產(chǎn)，1例因保留胎兒嚴(yán)重生長(zhǎng)受限治療性引產(chǎn)。

15例進(jìn)入圍產(chǎn)期：1例于孕29+3周胎膜早破、保留胎兒胎死宮內(nèi)，其余14例保留胎兒均活產(chǎn)。

共獲得14個(gè)活產(chǎn)兒，具體情況見表1。無(wú)早期新生兒死亡，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis of newborn,NEC)1例，支氣管肺發(fā)育不良1例，超聲提示腦白質(zhì)回聲增強(qiáng)1例。

2.2 期待治療164例

包括I型77例，Ⅱ型69例，Ⅲ型18例。超聲診斷孕周15.6～35.6周，(24.7±4.3)周。產(chǎn)前超聲最大體重差值為16%～64%，(38.5±9.9)%。

7例流產(chǎn)：1例因胎兒患21-羥化酶缺乏癥治療性引產(chǎn)，4例因孕婦及家屬擔(dān)心預(yù)后要求引產(chǎn)，2例自然流產(chǎn)(其中1例于孕26+2周分娩一對(duì)有生機(jī)兒轉(zhuǎn)兒科治療，出生體重分別為1010 g、660 g)。

157例進(jìn)入圍產(chǎn)期：6例于28.1～33.6(30.7±2.3)周發(fā)生雙胎胎死宮內(nèi)，11例于25.0～33.1(30.0±2.6)周發(fā)生雙胎之一胎死宮內(nèi)，其余140例雙胎均活產(chǎn)。

164例孕婦共獲得293個(gè)活產(chǎn)新生兒(含2個(gè)有生機(jī)兒)，具體情況見表1。293個(gè)活產(chǎn)新生兒中，早期新生兒死亡10例(3.4%)，NEC、消化道穿孔或出血22例，影像學(xué)提示顱內(nèi)異常(顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)損傷等)161例，支氣管發(fā)育不良22例，感染(敗血癥、腦膜炎、肺炎、腸炎等)65例，心力衰竭6例，腎衰竭1例，呼吸衰竭11例，新生兒視網(wǎng)膜病4例。新生兒窒息18例(輕度15例，重度3例)。

表1 選擇性胎兒生長(zhǎng)受限減胎治療和期待治療的流產(chǎn)及分娩情況

3 討論

sFGR是單絨毛膜雙胎的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，目前sFGR的孕期管理主要包括期待治療和宮內(nèi)干預(yù)，后者包括選擇性減胎(selective feticide，SF)或胎兒鏡激光凝固胎盤吻合血管術(shù)(fetoscopic laser occlusion of chorioangiopagous vessels，F(xiàn)LOC)[5]。本研究對(duì)184例單絨毛膜雙胎sIUGR孕婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)管理策略和妊娠結(jié)局，以期為制定臨床決策提供經(jīng)驗(yàn)。

3.1 減胎治療sFGR的妊娠結(jié)局

本研究中，20例Ⅱ型sFGR采用宮內(nèi)干預(yù)，均行SF，手術(shù)均順利，無(wú)術(shù)中并發(fā)癥，平均手術(shù)孕周21.9周，與Chmait等[6]的報(bào)道(19.4周)接近。文獻(xiàn)報(bào)道選擇性減胎術(shù)后保留胎兒存活率為87%～93.3%[7]，總體生存率為43.8～45.4%[8]。本研究中，SF術(shù)后2例流產(chǎn)，3例因保留胎兒也發(fā)生胎死宮內(nèi)(其中2例發(fā)生在術(shù)后1日，1例發(fā)生在術(shù)后9周)進(jìn)行引產(chǎn)，1例保留胎兒發(fā)生嚴(yán)重生長(zhǎng)受限治療性引產(chǎn)，共獲得14個(gè)新生兒，胎兒總活產(chǎn)率35%，保留胎兒存活率70%，與文獻(xiàn)報(bào)道有一定差異，這些差異可能與不同研究病例選擇標(biāo)準(zhǔn)和圍產(chǎn)期定義不一致有關(guān)。Chmait等[6]報(bào)道減胎術(shù)后保留胎兒存活率88.9%，平均分娩孕周34.1周，出生體重2084 g。本研究中，減胎治療后平均分娩孕周(36.1周)及胎兒出生體重(2378.6 g)均較接近孕足月，無(wú)新生兒死亡，新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率也較低，提示SF是Ⅱ型sFGR孕婦產(chǎn)前管理的一個(gè)選擇，可能有利于改善較大胎兒的結(jié)局。

3.2 期待治療sFGR的妊娠結(jié)局

本研究期待治療的164例sFGR中Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型分別為77例、69例及18例。sFGR的妊娠結(jié)局與分型有關(guān)，與Ⅰ型sFGR相比，Ⅱ型的圍產(chǎn)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率更高[9]。Couck等[10]的研究顯示，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胎兒存活率分別為96%、55%及83%，Ⅱ型和Ⅲ型是sFGR胎兒生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本研究也有相似的趨勢(shì)：期待治療組中，在分娩孕周、胎兒出生體重、胎兒存活率及圍產(chǎn)兒存活率等方面，Ⅰ型的妊娠結(jié)局似乎更好，Ⅱ型的圍產(chǎn)兒存活情況可能最差。此外，期待治療的sFGR胎兒分娩時(shí)間可能更早，出生體重可能更低，可以觀察到一定比例的早期新生兒死亡(3.4%)及新生兒并發(fā)癥發(fā)生率，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。因此，在對(duì)sFGR孕婦(尤其是Ⅱ型患者)進(jìn)行咨詢和管理時(shí)，要充分告知和考慮期待治療的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 sFGR的產(chǎn)前管理策略

由于Ⅰ型sFGR雙胎均有良好的圍產(chǎn)結(jié)局，目前更推薦期待治療及嚴(yán)密的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)[11,12]，這與本研究的期待治療適應(yīng)證相符。本研究中Ⅰ型sFGR均采用期待治療，胎兒存活率、分娩孕周及出生體重等方面的結(jié)局均較好。

目前對(duì)于Ⅱ型及Ⅲ型sFGR的管理策略仍有爭(zhēng)議。Chmait等[6]的研究表明，Ⅱ型sFGR期待治療與大多數(shù)(90%)早期胎兒宮內(nèi)情況惡化有關(guān)，30%～50%的小胎兒和22%～25%的適于孕齡兒會(huì)發(fā)生胎死宮內(nèi)，這種風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)常促使孕28～30周醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生。本研究中接受期待治療的69例Ⅱ型sFGR雙胎的圍產(chǎn)兒死亡率為18.2%(24/132)，而Ⅰ型和Ⅲ型sFGR的圍產(chǎn)兒死亡率僅為3.9%(6/152)和9.4%(3/32)，其較小的分娩孕周(平均31.6周)和較低的出生體重(平均1503.1 g)也可能與早期新生兒并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率有關(guān)，改善這部分胎兒的結(jié)局有利于提高sFGR胎兒的整體預(yù)后。

研究[13,14]顯示，疾病分型(Ⅱ或Ⅲ型)、重度雙胎生長(zhǎng)不一致(體重差≥35%)、發(fā)病孕周小(<22周)、靜脈導(dǎo)管搏動(dòng)指數(shù)>第95百分位數(shù)或靜脈導(dǎo)管搏動(dòng)指數(shù)Z值升高與不良圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)，這些危險(xiǎn)因素與本研究的減胎手術(shù)適應(yīng)證有一定重疊，提示在胎兒具有存活能力之前出現(xiàn)以上情況時(shí)，建議進(jìn)行宮內(nèi)干預(yù)[1]。宮內(nèi)干預(yù)方案中SF有利于改善較大胎兒的圍產(chǎn)結(jié)局，而FLOC可以實(shí)現(xiàn)特定情況下2個(gè)胎兒生存，但代價(jià)是更高的圍產(chǎn)兒死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率[15]，相對(duì)于TTTS，F(xiàn)LOC治療sFGR技術(shù)相對(duì)困難，特別是對(duì)Ⅲ型sFGR、較大的動(dòng)-動(dòng)脈吻合位于胎盤不可及部位的患者，SF可能是更好的選擇[5]。此外，是否存在胎兒結(jié)構(gòu)或染色體異常也應(yīng)在選擇治療方案時(shí)考慮在內(nèi)。

本研究20例宮內(nèi)干預(yù)者術(shù)前分型均為Ⅱ型，超聲診斷孕周為(19.7±3.0)周，產(chǎn)前超聲最大體重差值為(41.5±10.7)%，均符合宮內(nèi)干預(yù)適應(yīng)證，干預(yù)手段均選擇減胎手術(shù)。減胎術(shù)后的流產(chǎn)率較高[25%(5/20)，期待治療僅5.8%(4/69)]，但圍產(chǎn)兒死亡率較低[6.7%(1/15)，期待治療為18.2%(24/132)]，分娩孕周與胎兒出生體重均較接近足月，新生兒死亡率與并發(fā)癥發(fā)生率較低。雖然部分符合手術(shù)適應(yīng)證的孕婦和家屬無(wú)法接受術(shù)后一定比例的流產(chǎn)且不能保留2個(gè)胎兒，而選擇期待治療，造成了一定的選擇偏倚，但從總體趨勢(shì)上可以看出減胎手術(shù)似乎可以改善Ⅱ型sFGR雙胎中大胎兒的結(jié)局。所以，目前關(guān)于sFGR的宮內(nèi)干預(yù)，專家組建議[11]：在充分咨詢的基礎(chǔ)上，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、家屬的意愿，以及醫(yī)院是否具備宮內(nèi)干預(yù)的條件，制定個(gè)體化的治療方案。

在減胎方式方面，我們的體會(huì)是，與射頻消融技術(shù)相比，微波消融技術(shù)具有升溫快、治療時(shí)間短、組織穿透性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，效果明確，且因具備溫控裝置，發(fā)生熱損傷的風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性相對(duì)較高[16]。本研究由于例數(shù)較少，尚不能得出射頻與微波治療效果與并發(fā)癥的對(duì)比結(jié)論。

本研究也存在局限性：研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚；樣本量少；部分病例為外院轉(zhuǎn)診或不規(guī)律產(chǎn)檢患者，發(fā)病時(shí)間的記錄可能有所延遲；本研究并未包含活產(chǎn)兒的長(zhǎng)期預(yù)后，而這也是臨床管理時(shí)應(yīng)考慮的因素。

綜上所述，Ⅰ型sFGR臨床結(jié)局好，宜選擇期待治療，Ⅱ型和Ⅲ型sFGR的臨床結(jié)局較差，決策具有挑戰(zhàn)性。超聲引導(dǎo)下減胎手術(shù)是sFGR產(chǎn)前管理的一個(gè)選擇，術(shù)后存在一定的流產(chǎn)率，但可能有利于改善大胎兒的結(jié)局，臨床中需要根據(jù)超聲多普勒分型、超聲診斷孕周、胎兒有無(wú)異常、雙胎生長(zhǎng)不一致程度、胎兒血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、技術(shù)及倫理問(wèn)題和父母的選擇等多方面因素綜合制定個(gè)體化方案。不同治療方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響仍需多中心大樣本研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。