王瑞 惠紅 張曉卉

(1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000； 2.上海市寶山區(qū)顧村鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)學科，上海 201900)

目前高血壓仍然是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題，大量證據(jù)一直支持血壓水平與心血管并發(fā)癥風險密切相關(guān)。近年來，幾項獨立的研究也表明，這種風險可能不僅取決于血壓升高本身的大小，還取決于其他相關(guān)條件的存在，如血壓變異性(blood pressure variability，BPV)增加。自2010年Rothwell等[1]發(fā)表相關(guān)論文以來，BPV越來越受到大家的關(guān)注。BPV可分為短期(評估為逐搏，分鐘到分鐘，小時到小時或白天到夜晚的變化)，中期(幾天)和長期(超過數(shù)周、數(shù)月、季節(jié)或年)的變異性[2]。越來越多的證據(jù)表明，長時血壓變異性(long-term blood pressure variability，LBPV)與心血管疾病的風險密切相關(guān)，而獨立于平均血壓水平，與短期血壓變異性相比，LBPV可以更好地預(yù)測心臟、血管和腎臟損害的發(fā)生、進展和嚴重程度，以及心腦血管事件的死亡率[1]。LBPV對預(yù)防和治療心血管事件提供了新的治療靶點，所以認識LBPV對臨床醫(yī)生來說顯得至關(guān)重要?，F(xiàn)主要闡述LBPV的概況、評估、相關(guān)影響因素及臨床應(yīng)用情況。

1 LBPV的概況

1.1 LBPV的概念及評估方法

LBPV一般指數(shù)日、數(shù)周、數(shù)月、季節(jié)和數(shù)年間的波動程度[3]。LBPV可以通過分析不同的監(jiān)測方法收集的血壓測量值進行評估，例如，動態(tài)血壓監(jiān)測、診室血壓和家庭血壓監(jiān)測[4]。

1.1.1 動態(tài)血壓監(jiān)測

雖然動態(tài)血壓監(jiān)測重復(fù)測定可能是評估LBPV和血壓控制長期隨訪的一種很好的方法，但患者并不總是可以獲得或不能耐受，并且不能經(jīng)常重復(fù)，因此不適合臨床實踐中LBPV的常規(guī)評估。

1.1.2 診室血壓

一般在標準條件下由醫(yī)護人員按統(tǒng)一規(guī)范進行測量，這種方法可能不能長期反映出患者實際的血壓負擔或BPV，因為診室血壓測量不能通過一致的訪問次數(shù)獲得，也不能在受試者的正?；顒悠陂g和長時間內(nèi)獲得。此外，就診期間的“白大衣效應(yīng)”可能引起辦公室血壓水平的急劇增加，這也不代表受試者在日常生活條件下的血壓水平[5]。

1.1.3 家庭血壓監(jiān)測

由被測量者自我測量或者由家庭成員協(xié)助完成測量，家庭血壓監(jiān)測可重復(fù)性很高，并可以鑒別白大衣高血壓、隱匿性高血壓和難治性高血壓，可以更好地評價LBPV，預(yù)測心血管風險及預(yù)后。家庭血壓監(jiān)測需要對患者進行血壓自我測量操作方面的指導(dǎo)，而且還可以增強患者健康參與的意識，提高患者治療的依從性，更加適合患者長期的血壓監(jiān)測。隨著電子血壓計和血壓遙測技術(shù)的發(fā)展，基于互聯(lián)網(wǎng)的家庭血壓遠程監(jiān)測和管理有望成為未來血壓管理新模式[6]。

最近，Didima研究的一份報告證實了家庭BPV測量的獨立預(yù)測價值，旨在比較探討家庭平均血壓和BPV與診室血壓測量的預(yù)后價值。雖然診室血壓和家庭BPV均可預(yù)測總死亡率和心血管風險，但收縮期家庭BPV指數(shù)對心血管事件和總死亡率的預(yù)測價值優(yōu)于通過診室血壓的監(jiān)測[7]。Kim等[8]調(diào)查了因顱內(nèi)動脈粥樣硬化導(dǎo)致的缺血性卒中患者的家庭血壓監(jiān)測和診室血壓的LBPV，新的缺血性病變和白質(zhì)病變生長之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)家庭BPV確實與白質(zhì)病變的生長和隨訪時新的缺血性病變的發(fā)生有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)診室BPV與上述疾病的出現(xiàn)有關(guān)。值得注意的是，在當前的系列研究中，與診室血壓相比，家庭血壓監(jiān)測可能會帶來更好的預(yù)測價值。

1.2 LBPV評價指標

LBPV的評價指標和計算方法與短時血壓變異性相類似，一般包括收縮壓標準差、變異系數(shù)、平均真實BPV和獨立于均值的變異系數(shù)(variation indepent of mean，VIM)等[9]。

1.2.1 標準差

標準差為所有觀察血壓數(shù)據(jù)均值的標準差，是描述BPV最簡捷的統(tǒng)計方法及常用指標之一，標準差值越大，對靶器官損害程度越大[10]。

1.2.2 變異系數(shù)

變異系數(shù)為標準差與血壓均值之比，變異系數(shù)克服了平均血壓對BPV的影響，而且不需要考慮血壓的測量順序，表示BPV更準確，而且其在臨床實踐中相對容易計算[2]。因此也被國內(nèi)外大型研究認為是BPV的適用指數(shù)而被廣泛使用。

1.2.3 平均真實BPV

平均真實BPV已經(jīng)引用為BPV的新度量，表示所有血壓記錄的差異的平均值。其具有考慮血壓測量的時間順序的優(yōu)勢，以及血壓時間序列的可變性[9]。

1.2.4 VIM

Rothwell等[11]提出了VIM為新指標，VIM是從每個人群的血壓值分布中得出的，所以VIM與被檢查的人群有關(guān)。VIM已顯示與其他BPV指數(shù)高度相關(guān)，而其與平均血壓的相關(guān)性幾乎為零，確保能夠通過消除平均血壓水平的影響，使用VIM來評估LBPV[12]。

Hisamatsu等[13]在一項基于人群的橫斷面研究中，對1 033例已知的無心血管疾病的日本人(平均年齡為64.0歲；男性為88.7%)，將收縮壓和舒張壓變異性定義為與連續(xù)7 d自我測量的家庭血壓平均值無關(guān)的VIM，通過計算機斷層掃描技術(shù)定量冠狀動脈和主動脈鈣化，通過超聲檢查定量頸動脈內(nèi)膜中層厚度以及踝臂指數(shù)。在該研究中，VIM是主要暴露對象，因為該變量與個體的平均血壓完全無關(guān)，因此可以評估BPV與預(yù)后的關(guān)系，同時消除平均血壓的混雜效應(yīng)。同時他們也考慮了其他LBPV指標，即變異系數(shù)、標準差和平均真實BPV。在考慮了人口統(tǒng)計學、行為和心血管危險因素以及平均收縮壓后，發(fā)現(xiàn)隨著收縮壓VIM的四分位數(shù)逐漸遞增，頸動脈內(nèi)膜中層厚度明顯較厚，主動脈鈣化加重，踝臂指數(shù)減低，它們的線性趨勢具有統(tǒng)計學意義，但是收縮壓的VIM與冠狀動脈鈣化嚴重程度之間無顯著關(guān)聯(lián)。同時，較高的收縮壓變異系數(shù)、標準差和平均真實BPV與較厚的頸動脈內(nèi)膜中層厚度、較高的主動脈鈣化評分和較低的踝臂指數(shù)相關(guān)。

盡管在研究中使用的每個LBPV指標在評估與心血管預(yù)后的關(guān)聯(lián)方面可能有優(yōu)缺點[14]，但研究發(fā)現(xiàn)四個指標之間與亞臨床動脈粥樣硬化的關(guān)系幾乎相似。上述研究中使用的這四個指標可能反映了與亞臨床動脈粥樣硬化相關(guān)的相同的病因背景。此外，盡管積累了相關(guān)報告在內(nèi)的證據(jù)，但哪個指數(shù)在臨床上更有用的問題尚無定論[15]，值得進一步研究。

2 LBPV的影響因素

2.1 LBPV的一般影響因素

LBPV的調(diào)控機制復(fù)雜，目前還不十分清楚。

2.1.1 生理性影響

有研究顯示LBPV主要受自主神經(jīng)功能狀態(tài)的影響，當交感神經(jīng)為主導(dǎo)時，LBPV增高，反之當迷走神經(jīng)為主導(dǎo)時，LBPV則降低。自主神經(jīng)功能受損可能是原發(fā)性高血壓BPV升高的主要機制之一[16]。

2.1.2 病理性影響

LBPV值的升高與多種病理狀況(即外周動脈疾病、心血管疾病、糖尿病和糖尿病性腎病的病史)以及高齡、女性、動脈僵硬度增加、平均血壓值升高、低體重指數(shù)、低心率、高心率變異性、過量飲酒、吸煙和久坐的生活方式有關(guān)[17]。有研究表明，糖耐量異常和代謝綜合征也可能會影響LBPV[18]。衰老對BPV的影響可能是由于壓力感受器敏感性受損，這種情況由于過度的壓力對精神和身體刺激的反應(yīng)而導(dǎo)致短暫的血壓波動。此外，高齡者伴有動脈僵硬，這是動脈順應(yīng)性下降的一種狀況，也會減弱壓力反射功能并導(dǎo)致BPV增加[19]。

2.1.3 其他影響

觀測研究表明，長期BPV還可能受到天氣條件季節(jié)性變化的重要影響，特別是室外溫度的變化[20]。

2.2 藥物對LBPV的影響

不同種類的抗高血壓藥對LBPV的影響存在很大的差異，大量臨床試驗研究已經(jīng)證實了鈣通道阻滯劑(calcium-channel blocker，CCB)與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑或利尿劑相比作為單一療法降低LBPV方面的優(yōu)勢。在日本用奧美沙坦和CCB聯(lián)合治療與奧美沙坦和利尿劑的隨機療效研究[21]中，207例高血壓患者在奧美沙坦單一治療12周后被隨機分配到氫氯噻嗪或阿澤尼地平治療，盡管兩組收縮壓下降相似，但在隨訪期內(nèi)，CCB/ARB聯(lián)合治療的LBPV下降幅度高于利尿劑/ARB組。有趣的是，BPV的改變和主動脈脈搏波傳導(dǎo)速度(動脈僵硬的標志)之間存在獨立的關(guān)系。提示CCB對BPV的影響可能不僅通過外周肌肉動脈舒張，還可能通過改善大動脈僵硬來實現(xiàn)。來自ASCOT-BPLA研究的約19 000例高血壓受試者的數(shù)據(jù)顯示，與基于CCB的治療相比，與阿替洛爾相關(guān)的LBPV增加，而在醫(yī)學研究委員會試驗中，噻嗪類利尿劑在降低LBPV方面比β受體阻滯劑更有效[22]。Mancia等[23]的研究比較了CCB/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與相應(yīng)的單一療法和安慰劑組合對LBPV的影響，該研究表明CCB/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑比其他治療方法更有效地降低LBPV。因此，這些研究表明，長期BPV可能會受到抗高血壓藥類別或某些組合的不同影響，并且這些BPV的減少是抗高血壓藥獨立于血壓本身降低之外對心血管的保護作用[24]。

LBPV不僅會受到藥物種類的影響，在很大程度上也會受到患者的治療依從性的影響。如果一種藥物的耐受性差，患者難以長期堅持服藥或難以長期堅持服用固定的劑量，這種情況下BPV也會比較大[25]。眾多研究表明，LBPV正逐漸成為高血壓治療的關(guān)注點，但抗高血壓藥對LBPV的影響還有待于更多的深入研究去證實。目前，如何制定個體化降壓方案，應(yīng)用藥物平穩(wěn)降壓和改善BPV以減少靶器官損害已經(jīng)越來越成為臨床醫(yī)生關(guān)心的問題了。

3 LBPV的臨床應(yīng)用

LBPV與心血管疾病風險之間的潛在關(guān)聯(lián)可能反映在早期生命過程中冠狀動脈鈣化和頸動脈內(nèi)膜中膜厚度的改變，人們注意到頸動脈內(nèi)膜中膜厚度的改變在檢測亞臨床動脈粥樣硬化方面的敏感性低于冠狀動脈鈣化，但也是動脈粥樣硬化性心血管疾病的有力預(yù)兆。Nwabuo等[26]評估了2 482例CARDIA研究(年輕人的冠狀動脈風險發(fā)展)參與者的LBPV及頸動脈內(nèi)膜中膜厚度和冠狀動脈鈣化的數(shù)據(jù)。研究觀察到長期收縮壓和舒張壓的變異性與頸動脈內(nèi)膜中膜厚度之間存在正相關(guān)，而與冠狀動脈鈣化無關(guān)，即使在無冠狀動脈鈣化的參與者的亞組中，其關(guān)聯(lián)性仍然顯著。潛在的促成因素可能是近端大的彈性動脈(如頸動脈)充當調(diào)節(jié)壓力的主要緩沖器，因此，與更多的遠端中型動脈(例如冠狀動脈)相比，近端大動脈固有地更容易受到LBPV的影響。振蕩產(chǎn)生最大影響的血壓水平在近端大動脈上，可能會在動脈支架上引起剪切應(yīng)力，從而導(dǎo)致級聯(lián)反應(yīng)，涉及彈性蛋白纖維斷裂，內(nèi)皮功能障礙，炎癥和氧化應(yīng)激以及隨后的動脈重構(gòu)[27]。Liu等[28]選取血壓正常人員及輕中度高血壓患者進行了LBPV、頸動脈超聲檢查、血流介導(dǎo)的肱動脈擴張及血管內(nèi)皮素-1檢測。其中肱動脈擴張是亞臨床動脈粥樣硬化的一種有效診斷方法，能反映內(nèi)皮功能，肱動脈擴張反應(yīng)受損反映內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮功能障礙通過釋放血管內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)，血管內(nèi)皮素-1屬于內(nèi)皮源多肽家族，是一種強效的血管收縮劑，在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中起基礎(chǔ)性的生理作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期收縮壓變異性增高與頸動脈內(nèi)膜中膜增厚、肱動脈擴張反應(yīng)受損和血管內(nèi)皮素-1分泌顯著相關(guān)。上述研究結(jié)果表明，在生命的早期，除了平均血壓值外，LBPV可能與亞臨床血管變化有關(guān)，據(jù)報道該變化早于心血管疾病，提示在關(guān)注長期血壓波動的同時，也要注意血管動脈硬化的形成，從而可以預(yù)防更嚴重的心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，LBPV在預(yù)測心血管等疾病風險方面具有重要意義，因此在臨床上LBPV越來越受到關(guān)注，正逐漸成為評估心血管疾病預(yù)后的重要指標。進行LBPV的評估是為了幫助患者更加長久而平穩(wěn)地降壓，減少靶器官的損害，不僅是為了評估而評估。目前LBPV的機制尚不清楚，但可通過控制日常行為及病理等相關(guān)危險因素或者通過聯(lián)合藥物治療進一步控制LBPV，從而為高血壓引起的靶器官損害和心血管死亡提供新的治療靶點。