余幸娟 王琦光

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，遼寧 錦州 121001； 2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院先心病內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016)

先天性心血管病(congenital cardiovascular disease，CCD)是指心臟及大血管在胎兒期發(fā)育異常引起的，出生時(shí)病變即已存在的疾病，是最常見的影響胎兒和新生兒生長發(fā)育的心臟畸形。在中國其發(fā)病率為0.7%～0.8%[1]。隨著胎兒CCD診療技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，CCD在胎兒時(shí)期即可檢出，對于不同類型的CCD，其治療方法、干預(yù)時(shí)機(jī)與預(yù)后結(jié)果均有不同[2]，對發(fā)現(xiàn)懷患有CCD胎兒的孕婦和家庭，是選擇繼續(xù)妊娠還是優(yōu)生性引產(chǎn)，面臨著艱難而痛苦的選擇。CCD?？漆t(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生對于不同類型的胎兒CCD，如何對孕婦進(jìn)行正確客觀的評估和確定最佳圍產(chǎn)期治療方案，對提高人口素質(zhì)、減輕孕婦及家庭的壓力具有十分重要的意義[3]。現(xiàn)對胎兒CCD診療現(xiàn)狀與前景加以介紹。

1 胎兒CCD發(fā)生與分類

胎兒心臟是胚胎時(shí)期最早形成和發(fā)揮功能的器官之一，在妊娠后2～8周是胎兒心臟發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期[4]，如在此期間孕婦存在飲酒、服用特殊藥物、病毒感染、放射線和農(nóng)藥接觸等易致CCD發(fā)生的高危因素，則會影響胎兒心血管的正常發(fā)育，導(dǎo)致CCD的發(fā)生[5-7]。

CCD種類繁多，根據(jù)血流動力學(xué)變化可分為左向右分流、右向左分流和無分流三種類型[2]。左向右分流型CCD，常見的有房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉和房室隔缺損等。右向左分流型CCD，常見的有法洛四聯(lián)癥、法洛三聯(lián)癥、三尖瓣下移畸形伴異常房間交通、完全性大血管轉(zhuǎn)位、完全性肺靜脈畸形引流和艾森門格綜合征等。無分流型CCD，常見的有單純肺動脈口狹窄、主動脈縮窄、主動脈口狹窄和右位心等[8]。

2 CCD對生長發(fā)育的影響

有研究表明盡管大多數(shù)CCD患兒都能存活下來，但許多患兒其他系統(tǒng)的發(fā)育也同時(shí)受到影響[9]。Paladini等[10]團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)患有復(fù)雜CCD的胎兒在妊娠期間生長發(fā)育明顯遲滯于相同胎齡的正常胎兒。且有研究者對妊娠期間診斷為復(fù)雜CCD的胎兒出生后進(jìn)行跟蹤隨訪，結(jié)果表明手術(shù)治療降低患兒短期死亡率，長期隨訪發(fā)現(xiàn)大部分患兒在兒童期開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩，在成年后也會出現(xiàn)不同程度的心功能不全與各種類型心律失常[11]。

3 胎兒CCD現(xiàn)有診斷技術(shù)

CCD的產(chǎn)前診斷可影響復(fù)雜CCD新生兒的預(yù)后，為提高產(chǎn)前胎兒CCD的早期檢出率，相關(guān)領(lǐng)域的專家們也在積極研究除胎兒超聲以外的其他檢查技術(shù)在胎兒CCD診斷中的應(yīng)用。過去十年里，隨著胎兒影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，胎兒CCD產(chǎn)前檢出率也得到提高[12]。

3.1 超聲心動圖在胎兒CCD診斷中的應(yīng)用

自20世紀(jì)80年代初以來，胎兒超聲心動圖(fetal echocardiography，F(xiàn)E)開始逐步應(yīng)用于心血管疾病的產(chǎn)前診斷，且近年來FE檢查指征和方法不斷完善，并發(fā)布了相關(guān)指南[13]，診斷準(zhǔn)確率也較最初有明顯增高[12]，使CCD能在胎兒期間即被發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，因此FE對胎兒CCD的篩查與診斷評估具有極其重要的作用[14]。除常規(guī)的二維超聲心動圖，三維超聲心動圖、超聲多普勒檢查技術(shù)等在胎兒CCD的診斷方面也發(fā)揮越來越重要的作用，目前已成為孕婦產(chǎn)前檢查的常規(guī)項(xiàng)目。

FE用于胎兒CCD診斷的過程中，通過FE測量的參數(shù)評估胎兒心臟功能[15]，進(jìn)而評估胎兒CCD對胎兒心臟發(fā)育的影響，如心室流入和流出的峰速度、心室收縮與舒張功能的檢測和心室射血分?jǐn)?shù)等[16]，在心動周期中這些參數(shù)的變化可反映心室收縮與舒張功能因心臟負(fù)荷改變而受損的程度。此外，還可通過監(jiān)測心室舒張期充盈時(shí)間占循環(huán)時(shí)間的比率用于雙胎輸血綜合征胎兒心臟功能障礙的早期診斷，還可評價(jià)胎兒主動脈瓣成形術(shù)的療效及預(yù)測胎兒水腫、肺動脈瓣狹窄和心力衰竭的預(yù)后[15-16]。在妊娠中晚期，可通過彩色多普勒超聲評估胎兒肺動脈高壓，通過測量三尖瓣反流速度來評估胎兒肺動脈壓力的嚴(yán)重程度[15]。

3.1.1 FE檢查時(shí)機(jī)

胎兒心臟在妊娠第8周基本發(fā)育完成[4]。早于16周因胎兒心血管結(jié)構(gòu)發(fā)育尚小，受超聲分辨率限制，只能顯示房室瓣及兩側(cè)心室腔，應(yīng)用價(jià)值有限[5]。孕18～22周為最合適檢查時(shí)間，但在中國，受各種條件和因素的影響，更多的孕婦于孕24～28周才能進(jìn)行檢查[5-6]。

3.1.2 FE的局限性

由于胎兒心血管結(jié)構(gòu)發(fā)育較小[14]，受超聲儀器分辨率的限制和超聲心動圖醫(yī)師對CCD知識掌握程度及操作經(jīng)驗(yàn)積累的影響，使得FE診斷結(jié)果容易漏診和誤診[17]。特別是胎兒在母體內(nèi)一直處于生長發(fā)育狀態(tài)，疾病動態(tài)演變明顯，如較小的室間隔缺損可自然閉合，孕早期肺動脈瓣狹窄在孕晚期可演變?yōu)榉蝿用}瓣閉鎖等，F(xiàn)E對肺動脈分支及主動脈弓降部遠(yuǎn)端顯示欠佳，以及檢查方法和檢查者經(jīng)驗(yàn)的不同，均使FE診斷結(jié)果受到影響[13，18]。

3.2 磁共振在胎兒CCD診斷中的應(yīng)用

胎兒磁共振成像(MRI)出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代早期，主要作為FE的補(bǔ)充，特別適用于評估胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腹部畸形，以及胎盤侵襲性疾病[19]。近年來研究者發(fā)現(xiàn)MRI還能提供三維血管造影、心肌特征、心腔容積和血流量測定，在評估心血管的輔助檢查中的地位明顯提高，因此MRI在評估胎兒心血管和胎盤病理生理學(xué)方面有較大潛力[9-10，19]。此外，通過MRI彌散加權(quán)成像和波譜探測腦組織微結(jié)構(gòu)，可提供胎兒氧合的直接信息[20]，用于探測胎兒CCD對大腦發(fā)育的影響[19，21]。對于復(fù)雜CCD病例，MRI可提供心臟畸形外的其他系統(tǒng)病變信息，如典型的結(jié)節(jié)性硬化病，除胎兒心臟橫紋肌瘤外，MRI還可發(fā)現(xiàn)胎兒腦部病變，從而得以確診[22]。

3.2.1 胎兒心臟MRI檢查時(shí)間

一項(xiàng)前瞻性單中心研究，MRI應(yīng)用在平均胎齡為25.5周的CCD胎兒中，發(fā)現(xiàn)79%的胎兒診斷與產(chǎn)后相同。這項(xiàng)研究，F(xiàn)E和胎兒心臟MRI的診斷與產(chǎn)后診斷相比，MRI診斷正確率高于超聲。有研究表明平均妊娠32周(26～38周)的胎兒，F(xiàn)E評估欠佳時(shí)，可用胎兒MRI明確診斷[19，21]。

3.2.2 胎兒心臟MRI的局限性

目前無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道MRI在妊娠早中期診斷胎兒CCD的應(yīng)用價(jià)值，盡管技術(shù)在不斷進(jìn)步，MRI固有的空間分辨率、信號和掃描時(shí)間之間的內(nèi)在權(quán)衡仍是胎兒應(yīng)用的挑戰(zhàn)。有學(xué)者提出MRI主要適用于妊娠早中期圖像的采集，因?yàn)檫@期間胎動少，圖像質(zhì)量高，然而這一時(shí)期的應(yīng)用價(jià)值目前尚無報(bào)道[22]，且相比之下，MRI檢查在妊娠晚期需改變孕婦的體位進(jìn)行操作，孕婦配合較困難，且對于患有幽閉恐懼癥的孕婦，MRI檢查會加重孕婦的癥狀[9，23]。

3.3 心電圖在胎兒CCD診斷中的應(yīng)用

胎兒心電圖(electrocardiogram,ECG)是指當(dāng)胎兒心臟產(chǎn)生電激動時(shí)，電激動經(jīng)胎體組織傳到母體組織，再到達(dá)母體體表產(chǎn)生電位差，再將胎兒產(chǎn)生的心臟電活動繪制成圖形。胎兒ECG標(biāo)準(zhǔn)化是將采集的胎兒ECG，遵循相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建心電向量圖(vector cardiogram,VCG)，然后通過FE評估胎方位，將VCG轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)胎方位圖，再轉(zhuǎn)換成12導(dǎo)聯(lián)ECG[24]，通過計(jì)算每根導(dǎo)聯(lián)的平均心電向量對胎兒心臟進(jìn)行評估。檢查結(jié)果易獲取，且不依賴于檢查者對CCD解剖結(jié)構(gòu)知識的掌握及操作經(jīng)驗(yàn)的積累，可用于妊娠早期胎兒CCD初步篩查。此外，還可通過標(biāo)準(zhǔn)化后的12導(dǎo)聯(lián)ECG獲取更多關(guān)于CCD胎兒在妊娠期間的發(fā)育及健康狀況的相關(guān)信息。

相關(guān)研究表明ECG標(biāo)準(zhǔn)化對胎兒CCD早期篩查是符合預(yù)期的，如右心室占優(yōu)勢，可在標(biāo)準(zhǔn)化后的12導(dǎo)聯(lián)ECG中定位到出現(xiàn)相應(yīng)變化的右心室電軸。此外，還可通過VCG獲取心臟肌肉分布的信息來評估胎兒心肌發(fā)育情況，可作為孕早期胎兒CCD篩查的一種輔助檢查手段，有助于初級保健中心對孕早期胎兒CCD的篩查及隨訪[24-25]。

3.3.1 胎兒ECG檢查時(shí)間

胎兒ECG主要應(yīng)用于妊娠早期CCD篩查，Lempersz等[24]團(tuán)隊(duì)對281例胎齡為18～24周的胎兒ECG標(biāo)準(zhǔn)化后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)2例異常ECG，其中1例診斷為完全性房室間隔缺損，另1例診斷為肺動脈瓣發(fā)育不良、右心室增大、三尖瓣反流，因其終止妊娠，通過尸檢證實(shí)均診斷無誤。

3.3.2 胎兒ECG的局限性

胎兒ECG標(biāo)準(zhǔn)化是進(jìn)行胎兒ECG波形分析的必要條件，目前出版的標(biāo)準(zhǔn)化方法不適用于胎兒，且人們對于妊娠20周左右正常胎兒ECG的構(gòu)成要素知之甚少。其次，在計(jì)算心電向量時(shí)，由于胎兒心臟與各經(jīng)腹電極的距離不同，以及胎兒心臟和電極之間因母體組織層的厚度不同，導(dǎo)致ECG和VCG的丟失，且電信號從心臟傳導(dǎo)至電極過程中ECG信號衰減對于每個(gè)電極都是不同的，因此計(jì)算VCG時(shí)必須對所有振幅進(jìn)行歸一化處理，除處理電極間心電信號衰減的差異外，還得處理胎兒間心電信號衰減變化的差異。此外，現(xiàn)有計(jì)算VCG的Dower矩陣，使用的12導(dǎo)聯(lián)ECG是基于成人胸部形態(tài)和導(dǎo)電特性做出的假設(shè)，這些假設(shè)可能不完全適用于胎兒[24-25]。

3.4 基因檢測在胎兒CCD診斷中的應(yīng)用

自1970年開始，采用常規(guī)的細(xì)胞遺傳學(xué)方法如絨毛膜取樣后G顯帶、羊膜腔穿刺術(shù)等方法進(jìn)行胎兒核型分析已成為產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷的標(biāo)準(zhǔn)方法[26]。常規(guī)的細(xì)胞遺傳學(xué)分析可鑒定所有的非整倍體染色體以及顯微鏡下可見的染色體畸變，包括染色體的缺失、重復(fù)或平衡和不平衡的易位[9]。后來研究者發(fā)現(xiàn)許多亞顯微結(jié)構(gòu)染色體的缺失、重復(fù)或重排是常規(guī)遺傳細(xì)胞學(xué)檢測不到的，而這類結(jié)構(gòu)基因組的變異也是CCD遺傳性病因之一[27]。

因此，有學(xué)者提出微陣列染色體分析，它可快速準(zhǔn)確地檢測出染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)值的異常，評估基因組區(qū)域拷貝數(shù)值的丟失(缺失)或增益(復(fù)制)，從而解決傳統(tǒng)微觀細(xì)胞遺傳學(xué)分析的許多限制。微陣列染色體分析檢測拷貝數(shù)變異的范圍小到50 kb甚至可能更小[26]。染色體畸變是導(dǎo)致CCD的常見病因，尤其是當(dāng)胎兒存在生長發(fā)育遲緩、合并有其他器官畸形及存在生理缺陷等[9-10]。用微陣列進(jìn)行基因分析可增加CCD胎兒產(chǎn)前檢出率，且有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前檢測的胎兒中核型分析正常但存在多系統(tǒng)畸形的胎兒約16%存在基因組不平衡，這些不平衡基因組中至少有一半是致病基因，因此通過微陣列染色體分析有助于發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于CCD的潛在致病機(jī)制[27]。

對于微陣列和核型分析都是陰性的CCD胎兒，可行產(chǎn)前外顯子組測序(exome sequencing,ES)分析，研究表明CCD胎兒ES變化明顯，存在分流性病變及合并有其他系統(tǒng)畸形的CCD胎兒ES變化更顯著。有學(xué)者將合并有多系統(tǒng)畸形的CCD胎兒與只存在心臟結(jié)構(gòu)畸形的CCD胎兒相比，ES的增加率與非整倍體和拷貝數(shù)變異變化相似。胎兒CCD發(fā)病率增加最常見的遺傳途徑是表觀遺傳基因失調(diào)，ES技術(shù)可應(yīng)用于檢測此遺傳途徑的異常。目前，英國國家衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)已引進(jìn)胎兒ES技術(shù)，用于單基因遺傳病的診斷[28]。

3.4.1 基因檢測的指征

常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查及核型分析一般在妊娠后第14周開始，先無創(chuàng)后有創(chuàng)，染色體微陣列分析及ES分析主要應(yīng)用于兒童群體細(xì)胞遺傳學(xué)和基因組疾病的臨床診斷，如FE發(fā)現(xiàn)胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常，常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)分析未見明顯異常時(shí)，可行染色體微陣列分析；如FE發(fā)現(xiàn)胎兒心臟結(jié)構(gòu)畸形同時(shí)合并有至少一個(gè)除心臟畸形外的其他系統(tǒng)畸形，而常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)核型分析及染色體微陣列分析為陰性時(shí)，可行ES分析[28-29]。

3.4.2 基因檢測在胎兒CCD診斷中的局限性

CCD胎兒往往具有多基因和多因素的病理學(xué)特征，且CCD胎兒可能存在表觀遺傳學(xué)或基因組學(xué)上的變化，而基因組檢測可能無法揭示這些異常，且目前很多的遺傳信息是從詳細(xì)的產(chǎn)后檢查中收集的。此外，因受倫理問題限制，微陣列分析在產(chǎn)前基因檢測中的應(yīng)用仍存在爭議。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)在基因分析過程中很難區(qū)分拷貝數(shù)變異是由可疑的基因變異所致，還是正?；虻亩鄳B(tài)性[6，9，29]。

4 CCD的治療與預(yù)后

CCD由于種類繁多，不同CCD因血流動力學(xué)改變均不相同，從而治療時(shí)機(jī)和治療方法也均不相同。即使同一種CCD，也因患者情況不同，治療方法存在不同[8]。過去，外科開胸手術(shù)是CCD唯一治療方法。近年來，CCD介入治療技術(shù)不斷發(fā)展，相關(guān)器械的研發(fā)與應(yīng)用使得一部分CCD可通過介入治療的方式進(jìn)行治療。部分心臟中心也開展了經(jīng)宮腔對胎兒復(fù)雜性CCD進(jìn)行宮內(nèi)介入手術(shù)治療[30]。同時(shí)，對于特別復(fù)雜的CCD又可采用外科開胸手術(shù)聯(lián)合介入治療的方法，即鑲嵌治療方法加以治療。對于簡單CCD如房間隔缺損和室間隔缺損等，早期治療預(yù)后好。而對于復(fù)雜CCD如重癥法洛四聯(lián)癥、大動脈轉(zhuǎn)位和永存動脈干，即使在最佳手術(shù)時(shí)間進(jìn)行治療，大部分患者在成年后也會出現(xiàn)不同程度的心功能不全與各種類型心律失常[10，30]。

5 胎兒CCD診斷技術(shù)的應(yīng)用前景

5.1 二維散斑跟蹤超聲心動圖

二維散斑跟蹤超聲心動圖是一種與角度無關(guān)的超聲心動圖檢查，有研究表明根據(jù)胎兒心臟的心尖或基底四腔切面，采用二維散斑跟蹤超聲心動圖評左、右心室縱向收縮期峰值應(yīng)變以及左、右心房縱向收縮期峰值應(yīng)變，將胎齡作為變形分析的影響因素，通過二維散斑跟蹤超聲心動圖分析心室和心房變形，技術(shù)上是可行的，通過心房變形分析可以評估心肌功能，對未來研究胎兒心肌功能有重要意義。通過對這些心肌變形指數(shù)的進(jìn)一步闡述，未來可用于高危胎兒心肌功能的評估[28-29]。

5.2 自動心肌運(yùn)動定量技術(shù)

自動心肌運(yùn)動定量技術(shù)是測量胎兒左心室整體和局部縱向應(yīng)變的新方法，因胎兒心臟整體應(yīng)變值和局部應(yīng)變值不受胎齡影響，操作時(shí)只需按照常規(guī)心臟超聲的部分標(biāo)準(zhǔn)，無需行M型重構(gòu)和ECG分析，從而對胎兒心臟功能進(jìn)行實(shí)時(shí)動態(tài)分析，更加方便、快捷，是一種新型二維散斑追蹤超聲心動圖檢查方法，用于評價(jià)胎兒的整體和局部收縮功能，定量評價(jià)胎兒心功能，在評估CCD胎兒心臟功能中有潛在應(yīng)用價(jià)值。此外，它采用另一種新的確定心臟周期時(shí)間的方法，可分別在舒張末期和收縮末期校正和調(diào)整心內(nèi)膜，從而提高心肌追蹤的準(zhǔn)確性，但要將其應(yīng)用于臨床還需大量的實(shí)驗(yàn)研究[29]。

5.3 MRI聯(lián)合基因分析用于胎兒CCD的診斷

MRI聯(lián)合基因分析用于胎兒CCD的診斷，即將MRI、基因雜交陣列比較分析及原位雜交免疫熒光分析相結(jié)合，顯著提高胎兒CCD診斷的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性，此外還發(fā)現(xiàn)CCD胎兒反復(fù)出現(xiàn)染色體17q12異常，可作為一種潛在的診斷指標(biāo)。MRI結(jié)合基因分析對胎兒CCD的診斷效果還有待進(jìn)一步研究和探索，未來可能是診斷胎兒CCD更有效的一種方法[10，30]。

6 總結(jié)與展望

胎兒CCD的早期診斷是近年來的研究熱點(diǎn)，盡管上述技術(shù)都有望應(yīng)用于胎兒CCD的早期診斷，但其診斷的準(zhǔn)確率及可行性還需更多的臨床研究數(shù)據(jù)及理論做支撐，隨著對胎兒診療技術(shù)的不斷探索與研究，未來有望在妊娠早期對胎兒CCD做出明確診斷，從而實(shí)現(xiàn)早期對懷有CCD胎兒的孕婦及其家庭進(jìn)行專業(yè)化的指導(dǎo)。