抗抑郁藥對冠心病合并抑郁患者療效及炎癥因子影響的Meta分析*

安瑩，侯季秋，陳雅麗，黃樂曦，靳會會，王超，趙海濱

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029 ；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院心內(nèi)科，北京100078）

隨著生活節(jié)奏的加快、生活方式的改變，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease,CHD）（以下簡稱冠心?。┖喜⒁钟舻牧餍汹厔萑找鎳?yán)峻。國外研究顯示，抑郁在心肌梗死患者中的發(fā)病率約為40%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人5%～10%的發(fā)病率[1]。心血管疾病可引起抑郁或加重抑郁，而抑郁也可誘發(fā)、加重心血管疾病，并對疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。抑郁已成為冠心病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素[2]。炎癥反應(yīng)是冠心病與抑郁共同的病因及重要相關(guān)機(jī)制[3]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）能夠有效提高冠心病合并抑郁患者的臨床療效及改善患者不良反應(yīng)發(fā)生率[4]，但關(guān)于SSRI 類抗抑郁藥治療冠心病合并抑郁的相關(guān)機(jī)制研究因為樣本量小、結(jié)局指標(biāo)測量方式不統(tǒng)一等，影響了其結(jié)論的可靠性和可推廣性。本研究系統(tǒng)歸納總結(jié)抗SSRI 類抑郁藥影響冠心病合并抑郁患者的療效及血清炎癥因子水平的相關(guān)研究并進(jìn)行Meta 分析，旨在為SSRI 類抗抑郁藥的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

選取并檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫、PubMed 和The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月。當(dāng)所需資料缺乏或不詳時，積極與作者聯(lián)系獲取。檢索主要通過不同主題詞和自由詞進(jìn)行綜合檢索。檢索詞包括：“冠心病”、“急性冠脈綜合征”、“心肌梗死”、“支架”、“抑郁”、“炎癥因子”、“炎癥”、“coronary heart disease” 、 “depression” 、“inflammatory factors”、“inflammatory markers”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT）；②研究對象必須為冠心病合并抑郁患者，其診斷以文獻(xiàn)中所述標(biāo)準(zhǔn)為主，年齡和性別不限；③對照組為常規(guī)冠心病藥物治療，包括阿司匹林、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、硝酸酯類藥物、他汀類藥物，包含或不包含抑郁相關(guān)心理干預(yù)；④干預(yù)組在對照組的基礎(chǔ)上，予SSRI類抗抑郁藥治療，包括舍曲林、氟西汀、帕羅西汀及西酞普蘭。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究納入的受試者中包含焦慮；②研究數(shù)據(jù)不真實或不完整、聯(lián)系作者無法獲得的；③重復(fù)文獻(xiàn)僅保留信息最全的；④不能提取結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

1.3.1 炎癥因子①C 反應(yīng)蛋白（CRP）；②白細(xì)胞介素-6（IL-6）；③白細(xì)胞介素-8（IL-8）；④腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.3.2 臨床療效冠心病相關(guān)：冠心病有效率，心肌梗死再發(fā)率。抑郁相關(guān)：漢密爾頓抑郁量表（HAMD），抑郁自評量表（SDS）評分。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價

根據(jù)Cocharane 與系統(tǒng)評估手冊進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取。由2 位研究者獨立完成，出現(xiàn)分歧時，由第3 人協(xié)商解決。按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對查找后的文獻(xiàn)進(jìn)行初次篩選（僅閱讀題目和摘要）、二次篩選（閱讀全文）得出最終納入文獻(xiàn)。資料提取：①研究的基本信息：第一作者、發(fā)表年份等；②研究對象基線特征：研究樣本量、性別、平均年齡、疾病類型；③治療及干預(yù)手段、干預(yù)時間；④偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)要素；⑤結(jié)局指標(biāo)：臨床療效相關(guān)指標(biāo)、炎癥因子類型及測量數(shù)值。參照Cochrane Handbook 提供的ROB 評價標(biāo)準(zhǔn)，從以下幾方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價：隨機(jī)序列產(chǎn)生，隨機(jī)方案分配隱藏、對受試者和干預(yù)者施盲，對結(jié)局評價者施盲，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，選擇性報告結(jié)果、其他偏倚。每個條目可被評為低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險不確定3 個等級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

運用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于二分類數(shù)據(jù)，選用相對危險度（RR）表示；對于連續(xù)性數(shù)據(jù)，如果測量工具相同，則使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行分析；如果使用不同測量工具，則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析。所有分析均計算95% CI。通過I2和P值進(jìn)行研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析：如果I2≤50%、P≥0.1 說明數(shù)據(jù)同質(zhì)性好，選用固定效應(yīng)模型；I2＞50%，P＜0.1 說明數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型并積極尋找異質(zhì)性的來源。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

依照檢索策略共檢索到1 086 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選，最終納入12 篇文獻(xiàn)[5-16]，其中1 篇英文文獻(xiàn)，11 篇中文文獻(xiàn)。共涉及1 124 例患者，其中對照組566 例，試驗組558 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 納入研究文獻(xiàn)流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

12 項研究[5-16]均為RCT。在隨機(jī)序列產(chǎn)生中，6 篇文獻(xiàn)[8-11，13，15]提及“隨機(jī)數(shù)字表”或“隨機(jī)化由中心辦公室進(jìn)行”；5篇文獻(xiàn)[5，7，12，14，16]提 及“隨機(jī)”，但未描述具體隨機(jī)方法；1 篇文獻(xiàn)[6]未提及隨機(jī)。在隨機(jī)方案分配隱藏中，12 篇文獻(xiàn)[5-16]均未提及分配隱藏。在盲法中，1 篇文獻(xiàn)[15]明確說明對受試者、研究者、結(jié)局評價者使用了盲法。所有文獻(xiàn)均完整報道了結(jié)局指標(biāo)。在數(shù)據(jù)缺失偏倚中，3 篇文獻(xiàn)[13，15-16]報道脫落病例數(shù)并解釋原因，但研究者并沒有使用意向性分析（ITT）處理丟失的數(shù)據(jù)。所有文獻(xiàn)基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見圖2、3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險圖

2.3 炎癥因子Meta分析結(jié)果

2.3.1 CRP 水平共納入12 項研究[5-16]，合計1 124例，各研究結(jié)果間異質(zhì)性明顯（P＜0.1，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=-0.85（95%CI：-1.32，-0.37），與對照組比較，試驗組能夠降低血清CRP水平。見圖4。

2.3.2 IL-6 水平共納入3項研究[8，12，15]，合計254 例，各項結(jié)果間異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2=42%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，SMD=-1.22（95% CI：-1.49，-0.95），與對照組比較，試驗組能夠降低血清IL-6 水平。見圖5。

2.3.3 IL-8 水平共納入2 項研究[9，11]，合計196例，各項研究結(jié)果間同質(zhì)性好（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=-1.17（95% CI：-1.48，-0.87），與對照組比較，試驗組能夠降低血清IL-8 水平。見圖6。

2.3.4 TNF-α水平共納入4 項研究[8，9，11，12]，合計355 例，各項研究結(jié)果間異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，SMD=-2.04（95% CI：-2.30，-1.78），與對照組比較，試驗組能夠降低血清TNF-α水平。見圖7。

圖4 兩組CRP比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組IL-6比較的Meta分析森林圖

圖6 兩組IL-8比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組TNF-α比較的Meta分析森林圖

2.4 臨床療效Meta分析結(jié)果

2.4.1 冠心病有效率共納入3 項研究[5，8，10]，合計253例，冠心病有效率=（顯效+有效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。各研究結(jié)果間有明顯異質(zhì)性（P＜0.1，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，R^R=1.23（95%CI：1.01，1.51），說明試驗組治療冠心病的有效率高于對照組。見圖8。

2.4.2 心肌梗死再發(fā)率共納入6 項研究[6，9，11-13，16]，合計604 例，各研究結(jié)果間同質(zhì)性好（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：R^R=0.30（95%CI：0.12，0.74），與對照組比較，試驗組的心肌梗死再發(fā)率相對較小。見圖9。

圖8 兩組冠心病有效率比較的Meta分析森林圖

圖9 兩組心肌梗死再發(fā)率比較的Meta分析森林圖

2.4.3 抑郁量表評分SDS 評分共納入5 項研究[6，8，9，11，16]，合計480 例，各研究間異質(zhì)性明顯（P＜0.1，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SMD=-2.04 （95% CI：-2.87，-1.20）；HAMD評分共納入7項研究[5，7，8，10，12-14]，合計622例，各研究間異質(zhì)性明顯（P＜0.1，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，SMD=-4.73（95% CI：-6.23，-3.23）（見表2）。以上結(jié)果說明與對照組比較，試驗組能夠降低抑郁量表評分。

表2 抑郁量表評分

2.5 異質(zhì)性分析

在CRP、SDS 評分、HAMD 評分的Meta 分析中各研究結(jié)果存在較大的異質(zhì)性，將CRP、HAMD 各研究的樣本量、平均年齡、疾病種類和療程作為自變量進(jìn)行亞組分析，未找到異質(zhì)性來源。

2.6 發(fā)表偏倚

CRP 漏斗圖分析結(jié)果顯示圖形不對稱，各點分散，說明納入研究的文獻(xiàn)存在一定程度上的偏倚。見圖10。

圖10 CRP的漏斗圖

3 討論

冠心病是一種由于冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致的管腔狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血缺氧及壞死而引發(fā)的心臟病[17]。冠心病作為一種公認(rèn)的身心疾病，其治療過程往往伴隨一生，極易產(chǎn)生抑郁等負(fù)性情緒。而這些負(fù)性情緒又會反過來影響患者生活質(zhì)量，降低患者的治療依從性、藥物療效，促發(fā)心血管不良事件，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是冠心病合并抑郁發(fā)病機(jī)制研究中最重要的影響因子。已有研究證實炎癥反應(yīng)貫穿于動脈粥樣硬化斑塊形成、生長乃至破裂的全過程，而且與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)[18]。而抑郁等負(fù)性情緒，也可能通過進(jìn)一步加重冠心病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥消退障礙，引起體內(nèi)炎癥/抗炎失衡，從而加劇動脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]。研究發(fā)現(xiàn)，伴有焦慮、抑郁等負(fù)性情緒的冠心病患者血清CRP 和TNF-α 等炎癥因子水平比沒有抑郁的冠心病患者明顯升高[20]。綜上表明，炎癥反應(yīng)可能是冠心病和抑郁共同的生理病理基礎(chǔ)，是連接冠心病與抑郁之間的重要橋梁。體內(nèi)炎癥因子水平是反應(yīng)機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)度重要而直觀的指標(biāo)。炎癥因子CRP 作為心肌組織中炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的重要標(biāo)志物之一，在感染或組織損傷時可異常升高，可直接反映體內(nèi)炎癥介質(zhì)的活化水平[21-22]；IL-6 可以通過刺激免疫細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞以促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用，是炎癥免疫反應(yīng)的重要遞質(zhì)[23]；IL-8 是一種多元性炎性介質(zhì)，可強(qiáng)烈驅(qū)化中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等，通過誘導(dǎo)脫顆粒，釋放炎癥因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，由此促進(jìn)動脈粥樣硬化形成[24]；TNF-α 是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子，其在介導(dǎo)多向性炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用，是冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、內(nèi)膜增厚的始動因素[25]。

SSRI 類藥物是臨床上常用的新型抗抑郁藥物，主要是通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT的再攝取，提高突觸間隙的5-HT 濃度，以此達(dá)到抗抑郁目的[26]。相較于傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥，療效相同而副作用小，耐受性較好，服用簡便。目前，已有多項臨床研究證明SSRI 類抗抑郁藥可使外周血中促炎癥因子下調(diào)，抗炎癥因子濃度增加，從而調(diào)節(jié)患者的HPA 軸及內(nèi)分泌系統(tǒng)，使其恢復(fù)正常，延緩患者動脈粥樣硬化，改善患者的抑郁狀態(tài)。本研究通過對納入的12 項臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，在一定程度上證實抗抑郁藥聯(lián)合常規(guī)治療能夠有效降低冠心病合并抑郁患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 水平，改變體內(nèi)炎癥狀態(tài)，抑制冠心病的進(jìn)一步發(fā)展，降低心肌梗死再發(fā)率，改善抑郁狀態(tài)，從而提高冠心病合并抑郁患者的臨床療效。

異質(zhì)性分析提示，本研究在CRP、SAS 評分、HAMD 評分中仍存在一定的異質(zhì)性，亞組分析未能找到異質(zhì)性來源。筆者認(rèn)為可能與各項研究采用的HAMD 量表種類及對CRP 采用的度量單位不同有關(guān)，雖然采用SMD 作為效應(yīng)量抵消了度量單位帶來的影響，但這可能帶來異質(zhì)性。CRP、SDS 評分、HAMD 評分逐一剔除各項研究的敏感性分析，異質(zhì)性下降不明顯，總效應(yīng)量前后變化不大，可認(rèn)為結(jié)論較穩(wěn)定。此外，漏斗圖提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，筆者認(rèn)為，可能與陰性結(jié)果未予發(fā)表或納入文獻(xiàn)大多為小樣本、方法學(xué)質(zhì)量偏低等有關(guān)。

本篇Meta 分析仍存在一定的局限性：①由于檢索范圍僅限公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，未將灰色文獻(xiàn)及其他語言的文獻(xiàn)納入研究，可能存在偏倚；②所納入的研究大部分為低質(zhì)量研究，部分文獻(xiàn)未明確隨機(jī)抽樣方法及是否實施盲法，存在選擇性偏倚可能；③多數(shù)研究為小樣本研究，隨訪時間較短，因此還需要臨床加大樣本量，延長隨訪時間，進(jìn)一步觀察研究。

綜上所述，在冠心病合并抑郁患者常規(guī)用藥的基礎(chǔ)治療上，加用SSRI 類抗抑郁藥能夠有效降低患者血清炎癥因子水平，抑制冠脈血管壁的炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定易損斑塊，改善心肌梗死再發(fā)率，減輕抑郁程度，增強(qiáng)臨床療效，改善患者的生命質(zhì)量。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，以上結(jié)論還需通過擴(kuò)大樣本量、多中心的隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。