王 亮 薛海蓉 曹獻云

神經(jīng)母細胞瘤是兒童常見的顱外惡性實體瘤，臨床表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤的位置、是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位等相關，具有異質(zhì)性高、生物學行為復雜、分子特征多樣等特點[1-2]。據(jù)報道隨著對神經(jīng)母細胞瘤疾病認識的加深及治療方案的改進，其總生存率有一定的提高，但5年生存率仍低于40%。診療是當前的研究熱點和難點[3]，現(xiàn)在臨床上常采用手術切除、化療、放療、免疫治療、造血干細胞移植等治療方法，各具優(yōu)缺點[4-5]。有研究提示盡早明確神經(jīng)母細胞瘤分期，給予合適的綜合治療方案，能明顯減少化療不良反應、延長生存率，提高臨床治愈率[6]。我院治療兒童神經(jīng)母細胞瘤以手術聯(lián)合化療為主，但預后并不十分理想，考慮與該疾病早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移、惡性度極高有關，而且與化療的毒副作用及依從性等也有一定關系。 有研究表明接受化療期間感染早期伴有精神欠佳、寒戰(zhàn)、畏寒、末梢循環(huán)不良、CRP≥40 mg/l、WBC計數(shù)≤0.5×109/l和熱峰≥39.5 ℃的患兒較易出現(xiàn)重度感染[7]。了解化療后感染的影響因素有利于指導治療和預防工作，因此本研究探討兒童神經(jīng)母細胞瘤化療后感染的影響因素及重組人粒細胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)的預防效果，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2017年1月至2020年2月化療治療的兒童神經(jīng)母細胞瘤114例臨床資料。納入標準：年齡1～12歲；腫瘤穿刺或手術探查獲取腫瘤組織檢查確診；能夠配合并完成治療；研究所需臨床資料數(shù)據(jù)齊全。排除標準：嚴重免疫系統(tǒng)缺陷患兒；嚴重心、肝、腎器官疾病患兒；凝血功能障礙疾病患兒。研究符合醫(yī)學倫理學要求。患兒男性64例，女性50例；年齡1～12歲，平均(3.9±1.4)歲；臨床分期Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期75例；原發(fā)部位腎上腺70例，其他44例。將114例患兒分成2組，其中，在?；?4 h后立即予以rhG-CSF進行預防干預的64例患兒作為觀察組，出現(xiàn)粒細胞缺乏后再給予rhG-CSF干預的50例患兒作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集記錄患兒的性別、年齡、臨床分期、原發(fā)部位、遠處轉(zhuǎn)移、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平、手術切除、化療藥物、化療維持時間，統(tǒng)計所有患兒化療后嚴重感染發(fā)生率并分析判斷以上各項是否為影響因素。

1.2.2 治療方法 觀察組在?；?4 h后立即予以rhG-CSF刺激骨髓造血，按照5 μg/(kg·d)劑量給藥，直至外周血循環(huán)中性粒細胞絕對計數(shù)1.5×109/l時停用。對照組在出現(xiàn)粒細胞缺乏后再予以rhG-CSF刺激骨髓造血，rhG-CSF用法、用量同觀察組。

1.3 判定標準

化療后嚴重感染的判定：化療后發(fā)熱，體溫超過40 ℃，合并或不合并低血壓[8]。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兒童神經(jīng)母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素單因素分析

114例兒童神經(jīng)母細胞瘤嚴重感染發(fā)生率為27.2%(31/114)。不同年齡、臨床分期、遠處轉(zhuǎn)移、血清NSE、手術切除、化療藥物、化療維持時間的神經(jīng)母細胞瘤患兒化療后嚴重感染發(fā)生率進行比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。表中數(shù)據(jù)提示年齡≤18月、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有遠處轉(zhuǎn)移、血清NSE>100 ng/ml、手術切除、化療藥物為環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿、化療維持時間≥6個月的患兒嚴重感染發(fā)生率更高。

表1 兒童神經(jīng)母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素單因素分析(例，%)

2.2 兒童神經(jīng)母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析賦值為：因變量化療后嚴重感染未發(fā)生=0、發(fā)生=1，自變量年齡>18月=0、≤18月=1，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期=0、Ⅲ～Ⅳ期=1，遠處轉(zhuǎn)移無=0、有=1，血清NSE≤100 ng/ml=0、>100 ng/ml=1，手術切除否=0、是=1，化療藥物其他=0、環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿=1，化療維持時間<6個月=0、≥6個月=1。經(jīng)多因素logistic回歸分析，提示年齡、臨床分期、血清NSE水平、化療藥物、化療維持時間是兒童神經(jīng)母細胞瘤化療后感染的影響因素，見表2。

表2 兒童神經(jīng)母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素logistic回歸分析

2.3 不同干預方式的神經(jīng)母細胞瘤患兒化療后嚴重感染情況分析

觀察組和對照組患兒的性別、年齡、臨床分期等基線資料進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，均衡可比，見表3。觀察組的嚴重感染發(fā)生率顯著低于對照組，并且感染持續(xù)時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 觀察組和對照組患兒基線資料比較

表4 觀察組和對照組患兒嚴重感染情況比較

3 討論

神經(jīng)母細胞瘤是由未分化的成神經(jīng)細胞構(gòu)成的腫瘤，瘤體積較大、質(zhì)地較軟，切面呈灰白色，常有出血壞死和鈣化，腫瘤惡性程度高，生長迅速，常在短期內(nèi)突破包膜，侵及周圍的脂肪組織，或經(jīng)淋巴及血液轉(zhuǎn)移[8]。手術加術后化療是兒童神經(jīng)母細胞瘤的主要治療措施，化療后患兒有明顯的骨髓抑制和較高的感染發(fā)生率[9]。本研究結(jié)果顯示兒童神經(jīng)母細胞瘤嚴重感染發(fā)生率為27.2%，年齡、臨床分期、血清NSE水平、化療藥物、化療維持時間是影響因素?；熢跉⑺腊┘毎耐瑫r也會損傷正常的細胞，導致患者出現(xiàn)免疫力下降的情況，年齡越小的患兒因為身體各個器官發(fā)育不夠完善，機體抵抗力相對較弱，尤其≤18月的小兒免疫系統(tǒng)更差，容易發(fā)生化療后嚴重感染[10]。臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患兒較Ⅰ～Ⅱ期病情更嚴重，多需要輔助化療，化療后會出現(xiàn)骨髓嚴重抑制、造血功能不足、免疫力進一步下降，患兒更容易發(fā)生化療后嚴重感染[11]。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤患者體內(nèi)血清NSE水平呈上升趨勢，可用于腫瘤的診斷、病情監(jiān)測，神經(jīng)母細胞瘤患者血清 NSE 與腫瘤療效和復發(fā)相關[12]?；熕幬镆话愣嗍敲庖咭种扑帲瑢C體的免疫功能有不同程度的抑制作用，機體免疫系統(tǒng)在消滅體內(nèi)殘存腫瘤細胞上起著很重要的作用，當免疫功能低下時，腫瘤不易被控制，反而加快復發(fā)或轉(zhuǎn)移進程，機體狀態(tài)更差，容易發(fā)生化療后嚴重感染[13]。化療維持時間越長，化療后骨髓抑制和中性粒細胞減少更明顯，加之免疫力低下，引起感染的機會增多。

研究結(jié)果還顯示，在?；?4 h后立即予以rhG-CSF刺激骨髓造血的觀察組患兒嚴重感染發(fā)生率顯著低于、感染持續(xù)時間顯著短于在出現(xiàn)粒細胞缺乏后再予以rhG-CSF刺激骨髓造血的對照組，差異顯著。rhG-CSF是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，并可增加粒系終末分化細胞的功能，刺激粒、單核巨噬細胞成熟，促進成熟細胞向外周血釋放，并能促進巨噬細胞及噬酸性細胞的多種功能[14]。rhG-CSF對骨髓抑制的療效明顯，不良反應小，安全性高，最佳給藥時機為Ⅱ度骨髓抑制時期[15]。張崇陽[16]也報道rhG-CSF用于惡性腫瘤化療所致的中性粒細胞缺乏癥治療效果佳，支持了本研究結(jié)果的成立，盡管研究設計有所差異，選取的對照對象也不同，但均提示了其對化療后感染的預防效果。

綜上所述，兒童神經(jīng)母細胞瘤化療后感染受到年齡、臨床分期、血清NSE水平、化療藥物、化療維持時間等多種因素影響，在?；?4 h后立即予以rhG-CSF進行預防干預，能夠顯著降低嚴重感染發(fā)生率，改善患兒預后。