張歡 甘建平 吳斌

[摘要] 2020年1月8日重慶市中醫(yī)院收治1例33歲男性診斷為難治性痛風(fēng)，并發(fā)癥較多。予以小劑量激素和非甾體類抗炎藥口服、局部關(guān)節(jié)腔灌注治療及重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）皮下注射后效果不佳，改為大劑量激素靜脈滴注治療病情緩解。5 d后患者再發(fā)高熱，無關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)現(xiàn)患者肛周膿腫，予局部穿刺抽膿和抗生素靜滴抗感染治療，患者住院19 d癥狀緩解出院。對該病例進(jìn)行總結(jié)分析，提示難治性痛風(fēng)的治療時(shí)當(dāng)一線藥物常規(guī)劑量無效時(shí)，可嘗試大劑量治療，同時(shí)管理并發(fā)癥亦尤為重要。

[關(guān)鍵詞] 痛風(fēng);營養(yǎng)和代謝性疾病;發(fā)熱;糖皮質(zhì)激素

[Abstract] On January 8， 2020， a 33-year-old man was admitted to Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital and was diagnosed as refractory gout with many complications. He was given oral administration of low-dose hormone and non-steroidal anti-inflammatory drugs， local joint cavity perfusion therapy and subcutaneous injection of recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ-antibody fusion protein（Yisaipu）. He had little effect and changed to high-dose hormones intravenous drip treatment. His condition has been relieved. Five days later， the patient recurred high fever without joint swelling and pain. The patient was found to have a perianal abscess. He was treated with local puncture and pus and intravenous antibiotics for anti-infection treatment. The patient was discharged from the hospital after 19 days. A summary analysis of this case suggested that in the treatment of refractory gout， when the conventional dose of first-line drugs was ineffective， high-dose treatment could be tried， and management of complications was also particularly important.

[Key words] Gout; Nutritional and metabolic diseases; Fever; Glucocorticoid

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，痛風(fēng)的患病率和發(fā)病率逐年增加[1]。痛風(fēng)是由尿酸單鈉晶體在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積引起的炎性關(guān)節(jié)炎的一種形式[2-3]。其潛在的病理生理學(xué)原理是尿酸形成和消除不平衡。尿酸單鈉晶體附著在滑液和滑膜中，引起更多的急性發(fā)作，尿酸鹽形成沉積物，導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆的關(guān)節(jié)畸形和功能性喪失，且約20%的痛風(fēng)患者會(huì)導(dǎo)致腎臟受累[4]，嚴(yán)重影響患者的生存和生活質(zhì)量。有持續(xù)痛風(fēng)臨床相關(guān)表現(xiàn)（如反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石形成、尿酸性腎結(jié)石等）或治療后血尿酸水平難以降至6 mg/dL以下，即考慮為難治性痛風(fēng)。本文對1例予以非甾體類抗炎藥、小劑量激素和生物制劑治療無效后改用大劑量激素成功治療的難治性痛風(fēng)患者的病例進(jìn)行總結(jié)分析，旨在為難治性痛風(fēng)的治療提供新的思路和參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男，33歲，因“間斷多關(guān)節(jié)腫痛6年，加重1個(gè)月”于2020年1月8日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)右足第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以梅花針點(diǎn)刺放血治療后關(guān)節(jié)腫痛緩解。近6年來，患者多于飲酒或進(jìn)食海鮮后關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作，逐漸累及雙膝、雙手多個(gè)關(guān)節(jié)，發(fā)作時(shí)間長短不等，發(fā)作時(shí)自購激素等藥服用可緩解，未規(guī)范降尿酸治療。1個(gè)月前，患者再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛加重伴發(fā)熱，于重慶市中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院，診斷痛風(fēng)，予以強(qiáng)的松片、秋水仙堿等治療，病情有所緩解出院?，F(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，活動(dòng)受限，發(fā)熱，急診擬“痛風(fēng)”收入我科。既往史：高血壓3級（極高危組）、糖尿病、高脂血癥、類庫欣綜合征1個(gè)月余，自訴血壓、血糖控制尚可。查體：體溫38.5℃，脈搏：128次/min，呼吸：21次/min，血壓：126/85 mmHg，BMI：30.5 kg/m2。滿月面容，表情痛苦，形體肥胖，被動(dòng)體位。心肺腹部查體陰性。?？撇轶w：右足第一跖趾關(guān)節(jié)、雙手第2近端指間關(guān)節(jié)周圍散見灰白色硬結(jié)節(jié)，大者如雞蛋，小者如綠豆;雙膝關(guān)節(jié)和雙踝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛;雙膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限;雙膝浮髕試驗(yàn)（±），余陰性。

1.2 輔助檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞19.56×109/L，中性粒細(xì)胞比率85.7%;腎功能：尿素氮4.3 mmol/L，肌酐55 μmol/L，血尿酸573 μmol/L，腎小球?yàn)V過率168.1 mL/（min·1.73 m2）;紅細(xì)胞沉降率135 mm/h;C反應(yīng)蛋白264.09 mg/L;降鈣素原1.46 ng/mL;空腹血糖5.16 mmol/L;糖化血紅蛋白9.2%。尿常規(guī)：pH值5.5;肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶44 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39 U/L;血脂：三酰甘油1.48 mmol/L，總膽固醇3.17 mmol/L;甲狀腺功能：促甲狀腺激素2.56 mIU/L，游離甲狀腺素19.98 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸4.28 pmol/L;ANA、ENA譜、癌胚抗原、甲胎蛋白均陰性。腹部CT：雙腎多發(fā)小結(jié)石。雙膝關(guān)節(jié)彩超：右膝關(guān)節(jié)腔少量積液，滑膜增生（2級）;左膝關(guān)節(jié)腔中量積液，滑膜增生（3級）;雙側(cè)股骨下端骨面所見考慮痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

1.3 診療過程

結(jié)合患者癥狀、體征、病史和輔助檢查診斷：1.急性痛風(fēng)，繼發(fā)痛風(fēng)石、腎結(jié)石、糖尿病、高血壓病3級（極高危組）、高脂血癥、類庫欣綜合征;2.肥胖癥?；颊唛L期口服激素，關(guān)節(jié)腫痛仍間斷發(fā)作，入院后治療上暫予以醋酸潑尼松片15 mg，每日1次（早上），加依托考昔片120 mg，每日1次（下午），抗炎止痛，雙膝關(guān)節(jié)分別予以關(guān)節(jié)腔穿刺，并注射復(fù)方倍他米松7 mg后，患者雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫痛稍緩解;患者發(fā)熱，盡管患者血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率和降鈣素原升高，但患者無咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉、尿頻、尿急等感染癥狀，查胸部CT無感染灶，請臨床藥學(xué)科會(huì)診，暫不考慮感染所致，與痛風(fēng)急性發(fā)作相關(guān)性大，未予抗生素治療。2020年1月13日患者出現(xiàn)右足第3跖趾關(guān)節(jié)紅腫熱痛，伴雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫痛加重，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞20.48×109/L，中性粒細(xì)胞比率83.7%;C反應(yīng)蛋白111.32 mg/L;降鈣素原0.97 ng/mL;血尿酸707 μmol/L。由于患者有激素相關(guān)糖尿病史，暫不加大激素劑量，在排除敗血癥、結(jié)核感染、腫瘤等情況下，予以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）50 mg皮下注射1次，但癥狀無明顯改善?？紤]患者長期應(yīng)用小劑量激素可能導(dǎo)致激素不敏感，權(quán)衡利弊，于2020年1月15日調(diào)整治療方案為注射用甲基潑尼松龍40 mg，靜脈滴注，每日1次，同時(shí)請內(nèi)分泌科會(huì)診協(xié)助加強(qiáng)血糖調(diào)控，并加用醋酸鈣膠囊600 mg，每日1次，蘭索拉唑片15 mg，每日1次預(yù)防激素副作用，患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀逐漸減輕，體溫漸恢復(fù)正常。2020年1月19日，病情明顯緩解，停靜脈給藥，改為醋酸潑尼松片口服（每早30 mg，每晚15 mg），夜間激素逐漸減停后加秋水仙堿0.5 mg，每日1次，抗炎止痛;患者關(guān)節(jié)癥狀穩(wěn)定，開始降尿酸治療，加用非布司他片20 mg，每日1次。2020年1月20日患者再次發(fā)熱，最高39.5℃，無明顯關(guān)節(jié)腫痛，追問病史，患者訴近兩日肛旁硬結(jié)疼痛，有墜脹感。查體：1點(diǎn)肛緣外可見一3 cm×3 cm紅腫區(qū)，無破潰;皮溫略高，觸痛明顯，腫塊較硬，無波動(dòng)感。請肛腸科會(huì)診，診斷為肛周膿腫，行局部穿刺抽膿術(shù)，予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8 h，靜脈滴注抗感染。2020年1月26日，患者訴肛旁無腫痛，無肛門墜脹感，無明顯關(guān)節(jié)腫痛，體溫正常持續(xù)3 d，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.05×109/L，中性粒細(xì)胞比率65.4%;C反應(yīng)蛋白6.47 mg/L;降鈣素原0.62 n/mL;血尿酸344 μmol/L，經(jīng)19 d治療后患者病情平穩(wěn)出院。

2 討論

2.1 難治性痛風(fēng)

本例患者為青年男性，病程長，以單關(guān)節(jié)首發(fā)、急性發(fā)作，累及第一跖趾關(guān)節(jié)，多因飲酒或進(jìn)食海鮮誘發(fā)，發(fā)作間期癥狀完全緩解，手足散見灰白色硬結(jié)節(jié)，血尿酸水平升高，根據(jù)2015年ACR和EULAR共同提出的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，痛風(fēng)診斷明確?；颊哂欣^發(fā)痛風(fēng)石、腎結(jié)石等疾病，先后給予一線藥物NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素[6]等治療后效果不佳，根據(jù)2012年ACR痛風(fēng)指南[7]提出的難治性痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故考慮為難治性痛風(fēng)。

本例難治性痛風(fēng)患者病程長，并發(fā)癥多，給治療帶來了困難。有研究報(bào)道5%～10%的痛風(fēng)患者常伴有7種以上并發(fā)癥[8]，常見并發(fā)癥有腎功能損害、缺血性心臟病、腎結(jié)石、高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖癥等[9]。痛風(fēng)潛在的病理生理學(xué)原理是尿酸的形成和消除不平衡。超飽和的尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)間隙、腱鞘、軟骨等，形成痛風(fēng)石。一個(gè)個(gè)痛風(fēng)石成為尿酸池，在降尿酸過程中不斷析出尿酸進(jìn)入血液，這為降尿酸治療增加了難度。尿酸鹽沉積在腎臟形成腎臟結(jié)石，造成約20%患者腎臟受累[10]，并增加腎臟終末期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。且血尿酸可直接損害胰島β細(xì)胞，誘發(fā)糖尿病。同時(shí)，尿酸鹽沉積在小動(dòng)脈壁，損害動(dòng)脈內(nèi)膜可加重高血壓病。痛風(fēng)與糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖癥均屬體內(nèi)代謝異常引起的疾病，互為危險(xiǎn)因素[12]。本例患者長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素可影響糖、脂類、蛋白質(zhì)的代謝及重新分布，繼發(fā)肥胖、高血壓、糖尿病和類庫欣綜合征。較多的合并癥使痛風(fēng)管理更為困難，影響了患者的生活質(zhì)量。因此，控制痛風(fēng)患者并發(fā)癥對痛風(fēng)的治療具有重要意義，2016年EULAR痛風(fēng)指南[13]亦強(qiáng)調(diào)了對痛風(fēng)患者進(jìn)行并發(fā)癥管理的重要性。除了藥物治療，患者教育、飲食[14]和減肥[15]等對痛風(fēng)管理也極為重要。

目前對于難治性痛風(fēng)患者，當(dāng)一線藥物治療效果欠佳或有藥物禁忌證時(shí)如何治療尚無統(tǒng)一方案，但國內(nèi)外有較多關(guān)于生物制劑成功治療難治性痛風(fēng)的報(bào)道。如Vitale等[16]對3名痛風(fēng)合并2型糖尿病患者，在降尿酸治療、秋水仙堿、非甾體抗炎藥和潑尼松治療不滿意后，予以人類白細(xì)胞介素1受體拮抗劑阿那白滯素（100 mg/d）治療后，患者24 h內(nèi)關(guān)節(jié)癥狀和6個(gè)月內(nèi)血糖控制有顯著改善。1例44歲男性痛風(fēng)患者，對非甾體抗炎藥、別嘌醇、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)，予以托西珠單抗治療后臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善[17]。此外，有報(bào)道予英夫利昔單抗成功治療慢性痛風(fēng)[18]。較多報(bào)道提出在NSAIDs、秋水仙堿、激素治療無效時(shí)可考慮生物制劑的使用，然而本例患者使用后關(guān)節(jié)癥狀無明顯改善。

2.2 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

首先患者并發(fā)癥較多，互為影響，加重病情;較多的并發(fā)癥導(dǎo)致治療上的矛盾，并限制了臨床用藥選擇。其次本例患者既往長期應(yīng)用激素導(dǎo)致激素抵抗，加之不規(guī)范用藥，使得小劑量激素及生物制劑治療效果不佳，權(quán)衡利弊，在嚴(yán)格控制血糖和激素相關(guān)副作用的情況下，予以大劑量激素治療，方得以控制病情。最后本例患者關(guān)節(jié)腫痛已經(jīng)緩解，但再次發(fā)熱，則不考慮由痛風(fēng)發(fā)作引起，追問之下發(fā)現(xiàn)患者肛周膿腫病史。有研究指出，長期使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）會(huì)導(dǎo)致感染、腫瘤、充血性心力衰竭等疾病發(fā)生[19]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白皮下注射48 h后即可達(dá)血藥濃度峰值，然本例患者肛周膿腫發(fā)生在使用生物制劑1周后，且僅使用1次，臨床亦未見關(guān)于重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）導(dǎo)致皮膚軟組織感染的相關(guān)報(bào)道，因此考慮生物制劑導(dǎo)致肛周膿腫發(fā)生的可能性較小，但仍應(yīng)在使用之前積極排除感染、活動(dòng)性結(jié)核、敗血癥等疾病。綜上，結(jié)合本案例，提醒臨床醫(yī)師在治療難治性痛風(fēng)時(shí)，當(dāng)一線藥物常規(guī)劑量和生物制劑均療效不佳時(shí)，可考慮大劑量激素治療，同時(shí)積極防治并發(fā)癥對治療難治性痛風(fēng)尤為重要。此外，在強(qiáng)有力的治療以后病情仍有反復(fù)時(shí)，一定存在其他病因未被發(fā)現(xiàn)。除全面的病史采集之外，全面的體格檢查尤為重要，才能發(fā)現(xiàn)隱藏的病因。

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（收稿日期：2020-07-28）