鹿海龍，楊麗

（中國人民解放軍陸軍第71集團軍醫(yī)院，江蘇 徐州221000）

高血壓腦出血是臨床治療中一種較為常見的神經(jīng)外科疾病。該病起病急促，進展速度快，目前臨床上以手術治療為主。顱內感染是高血壓腦出血的一種常見術后并發(fā)癥，感染發(fā)生后如未能及時有效處理，會對患者預后產生嚴重影響，增加病死率。目前，臨床上應用于高血壓腦出血后顱內感染患者的治療手段主要有營養(yǎng)神經(jīng)、抗生素等，但既往研究顯示，僅給予患者以上常規(guī)治療難以獲得理想效果[1]。腰大池引流、抗生素鞘內聯(lián)合注射是近年來在顱內感染患者中廣泛應用，并表現(xiàn)出良好效果的一種新型治療方案。本研究主要對比美羅培南、萬古霉素鞘內注射應用于高血壓腦出血后顱內感染患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2019年2月于中國人民解放軍陸軍第71 集團軍醫(yī)院診療的62 例高血壓腦出血術后顱內感染患者。根據(jù)不同的治療方式分為萬古霉素組和美羅培南組，均為31 例。萬古霉素組男性20 例、女性11 例；年齡47～74 歲，平均（61.5±5.4） 歲；術后感染時間3～7 d，平均（5.6±1.2）d；感染金黃色葡萄球菌12 例，凝固酶陰性葡萄球菌8 例，表皮葡萄球菌6 例、銅綠假單胞菌3 例，鮑曼不動桿菌2 例。美羅培南組男性20 例、女性11 例；年齡48～73 歲，平均（61.8±5.3）歲；術后感染時間2～8 d，平均（5.8±1.0）d；感染金黃色葡萄球菌11 例，凝固酶陰性葡萄球菌9 例，表皮葡萄球菌5 例，銅綠假單胞菌4 例，鮑曼不動桿菌2 例。納入標準：①高血壓腦出血術后顱內感染相關臨床診斷標準[2]，且經(jīng)影像學檢查、實驗室檢查確診；②家屬在知曉研究目的、可能存在風險等基礎上，自愿同意患者參與研究，并簽署相關知情文件。排除標準：①伴有顱內感染、肺部感染外其他感染病、其他系統(tǒng)功能障礙；②有腰大池穿刺持續(xù)引流禁忌證；③伴有重要臟器（腎、肝、心及肺等）功能不全；④對萬古霉素、美羅培南耐藥。兩組年齡、感染時間、感染細菌類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

患者經(jīng)確診后均立即行利尿、降溫、脫水降顱壓、營養(yǎng)支持及營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持處理。開展間斷腰椎穿刺行腦脊液細菌培養(yǎng)，以腦脊液細菌培養(yǎng)結果、藥敏結果為根據(jù)，給予患者相應抗生素進行抗感染治療。在此基礎上再給予所有患者腰大池持續(xù)引流：采用腰穿持續(xù)外引流裝置系統(tǒng)，使用腰椎穿刺針沿著L3～L4間隙行垂直進針操作，推進深度為4～6 cm 時或者阻力突然消失時拔出針芯，腦脊液自動流出，置入引流管（內徑為0.5 cm 左右），引流管朝頭端硬膜下腔置入深度為10～15 cm 后退出穿刺針。固定引流管并與三通閥、引流袋相互連接。以腦脊液流量作為根據(jù)，對引流管高度進行合理調節(jié)，腦脊液流量控制在200～250 ml/d，引流時間持續(xù)7 d。行穿刺操作時，囑咐患者身心放松，保持平穩(wěn)呼吸，同時嚴密觀察患者呼吸、瞳孔、脈搏等變化情況，有異常情況發(fā)生立即暫停操作。

在上述基礎上給予萬古霉素組患者萬古霉素（國藥準字：H20084268，臺州市海正藥業(yè)股份有限公司生產）鞘內注射治療：使用0.9%的20 ml 氯化鈉溶液稀釋10 mg 萬古霉素，然后經(jīng)三通閥行鞘內注射，10 mg/次，1 d/次。再給予美羅培南組患者美羅培南（國藥準字：H20065284，石家莊市石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產）鞘內注射治療：使用0.9%的20 ml 氯化鈉溶液稀釋20 mg 美羅培南，然后經(jīng)三通閥行鞘內注射，20 mg/次，1 d/次。完成注藥操作后關閉三通閥3 d，然后再打開引流。置管引流時間≤7 d。每日注藥操作前均抽取適量腦脊液行相關檢查（生化、常規(guī)及細菌培養(yǎng)檢查等），相關檢查結果顯示正常后將三通管關閉再次觀察。待患者癥狀消失、體溫恢復正常后拔出腰大池持續(xù)外引流裝置，完成治療。患者治療過程中由本院感染科參與指導，嚴格按照藥物說明書并結合患者病情規(guī)范使用相關藥物。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療后3 d 抽取患者檢測腦脊液相關成分，包括白細胞、蛋白質及葡萄糖。于治療前、治療后7 d 檢測患者腦脊液炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNFα）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、C 反應蛋白（C-reactiveprotein, CRP）；同時檢測患者血清降鈣素原（Procalcitonin, PCT）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）水平。將《抗菌藥物臨床研究指導原則》[3]作為總體療效評估的標準：接受治療后患者異常體征、臨床癥狀顯著改善或基本消失，病原學、實驗室檢查結果基本恢復正常，判定為痊愈；接受治療后，患者病情較治療前有明顯好轉，但上述觀察指標中有1 項尚未恢復正常，判定為顯效；上述幾項觀察指標較治療前均有明顯改善，但改善程度尚未滿足顯效判定標準，判定為進步；經(jīng)救治72 h 后，患者體征、癥狀均無明顯好轉，或進一步加重，判定為無效。（進步+顯效+痊愈）/總例數(shù)×100%=總有效率。同時觀察患者藥物不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較

兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），萬古霉素組均高于美羅培南組。見表1。

表1 兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較 （n=31，±s）

表1 兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較 （n=31，±s）

組別蛋白質/（g/L）白細胞/（×106/L）葡萄糖/（mmol/L）美羅培南組萬古霉素組t 值P 值0.50±0.12 1.02±0.10 18.534 0.000 12.62±3.52 19.16±3.62 7.211 0.000 1.56±0.36 3.25±0.25 21.468 0.000

2.2 兩組治療前后腦脊液炎癥因子、血清生化指標的差值比較

兩組治療前后腦脊液中IL-6、TNF-α、CRP 水平及血清PCT、NSE 的差值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），萬古霉素組均高于美羅培南組。見表2。

表2 兩組治療前后腦脊液炎癥因子、血清生化指標的差值比較 （n=31，±s）

表2 兩組治療前后腦脊液炎癥因子、血清生化指標的差值比較 （n=31，±s）

組別IL-6/（ng/L）TNF-α/（ng/L）CRP/（mg/L）PCT/（ng/ml）NSE/（μg/L）美羅培南組萬古霉素組t 值P 值7.10±2.12 10.34±2.32 5.740 0.000 6.88±2.15 18.45±4.34 13.300 0.000 6.73±2.21 8.84±2.16 3.801 0.001 0.85±0.12 2.02±0.23 25.110 0.000 5.83±1.07 7.72±1.21 6.514 0.000

2.3 兩組療效及不良反應比較

兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），萬古霉素組高于美羅培南組。兩組總不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），經(jīng)相應處理后患者不良反應癥狀均明顯好轉，治療未受影響。見表3。

表3 兩組療效及不良反應比較 （n=31）

3 討論

現(xiàn)階段臨床上主要采用開顱血腫清除術治療高血壓腦出血患者，手術時間較長，通常＞4 h，因此存在較大感染風險。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受開顱手術治療患者術后顱內感染發(fā)生率為2.6%～30.0%[4]。因臨床細菌耐藥性不斷增加、血腦屏障存在，術后顱內感染患者僅給予靜脈抗生素抗感染治療難以獲得理想效果，患者病情往往會反復發(fā)作、遷延不愈[5]。鞘內注射、腦室注射用藥方式均可顯著提高腦脊液中藥物濃度。目前，腰大池引流聯(lián)合抗生素鞘內注射是顱內感染患者臨床治療的新型方式。

腰大池持續(xù)引流可有效清除患者腦室內、蛛網(wǎng)膜下腔內有害物質；該治療方式具有良好的可控性，可有效防止過度引流發(fā)生，持續(xù)引流裝置可有效減少腰椎的穿刺次數(shù)，進而減輕患者痛苦；持續(xù)引流能夠促進有害物質排出患者體外，可明顯降低顱內壓，同時還可有效刺激腦脊液分泌，大大降低感染引起蛛網(wǎng)膜粘黏的發(fā)生風險；可動態(tài)檢測腦脊液狀態(tài)及相關生化指標變化，對患者病情判定、治療方案調整均具有重要參考價值[6]。腰大池持續(xù)引流與抗生素藥物同時使用對提高顱內感染總體療效具有重要意義。有研究表明，在各類術后常見顱內感染病原菌中，70.6%感染由金黃色葡萄球菌引起[7]。萬古霉素主要對革蘭陽性菌及腸球菌、鏈球菌有強大殺滅作用，其應用于顱內感染治療的安全性已被證實[8]。該藥物不僅對細菌細胞壁合成有良好抑制作用，而且促進細菌細胞膜通透性發(fā)生改變，使細菌RNA 合成受到阻礙[9]。有報道指出，萬古霉素鞘內給藥聯(lián)合腰大池持續(xù)外引流應用于顱內感染，尤其是對耐甲氧西林金葡菌感染患者，可獲得較高治愈率，對降低患者死亡率具有重要意義[10]。美羅培南屬于一種半合成類碳青霉烯抗菌制劑，應用過程過程中可消滅多數(shù)厭氧菌、需氧菌。有報道指出，美羅培南消滅革蘭陰性菌的敏感性＞95%[11]。該藥物不會與其他種類β-內酰胺類抗菌藥物產生交叉耐藥性[12]。目前，萬古霉素、美羅培南聯(lián)合用于治療顱內感染的相關研究已較多，且研究結果顯示該方案有較好的有效性及安全性，但單獨使用一種藥物鞘內注射的研究還較少，療效及安全性均未明確[13]。

鞘內給藥是目前臨床上應用較為普遍的一種給藥方式，該方式可減少藥物總使用量，并提高藥物在病灶中的濃度；腰椎穿刺引流將藥物直接送達患者腦脊液，避開血腦屏障，藥物直接隨腦脊液進入蛛網(wǎng)膜下腔，殺滅病菌，提高療效，同時可明顯降低腦脊髓蛛網(wǎng)膜間粘黏的發(fā)生率；配合大池置管持續(xù)引流，持續(xù)置換腦室內、蛛網(wǎng)膜下隙炎癥腦脊液，減輕患者神經(jīng)組織遭受其他有害炎癥物質、細菌毒素損害，改善患者預后[14]。本研究中，萬古霉素組治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞、葡萄糖的差值均高于美羅培南組，與SHI 等[15]研究結果一致。該結果表明，經(jīng)治療后3 d，兩組患者臨床癥狀及體征均顯著改善，且萬古霉素改善效果顯著優(yōu)于美羅培南組。顱內感染患者治療中，清除顱內炎癥腦脊液是提高總體療效、改善預后的一個關鍵性環(huán)節(jié)。本研究中萬古霉素組患者治療前后腦脊液中IL-6、TNF-α、CRP 水平及血清PCT、NSE 的差值均高于美羅培南組。IL-6、TNF-α、CRP 均為感染診斷的重要指標，其水平隨著炎癥反應的變化而發(fā)生改變，水平越高表明嚴癥反應越嚴重。NSE 是反映神經(jīng)元損害、腦損傷的重要指標，該指標的高低與患者病情嚴重程度、預后均存在密切聯(lián)系[16]。PCT 屬于一種蛋白質，在發(fā)生真菌、細菌、寄生蟲感染及多臟器功能衰竭、膿毒癥時，其在血漿中的水平會明顯升高。張澤波等[17]指出，在顱內感染的臨床診斷及預后判斷中，PCT 水平檢測有較高的應用價值。本研究中，萬古霉素組患者痊愈率、總有效率分別為38.71%和87.10%，均顯著高于美羅培南組的16.13% 和64.52%。該結果表明，萬古霉素抗炎效果更好，提高總體療效，改善患者預后。在安全性方面，兩組均有部分患者出現(xiàn)相關藥物不良反應，但程度均較輕，經(jīng)對癥處理后可緩解，對整個治療未受影響。

綜上所述，與美羅培南比較，萬古霉素鞘內注射高血壓腦出血后顱內感染患者總體療效較好，預后更佳，且藥物不良反應較少，安全性高。