周嬪 陳琦 甘梅富

患者男，78歲。入院前1周在無明顯誘因下出現(xiàn)劍突下脹痛，疼痛呈陣發(fā)性，較劇烈，無其他不適癥狀。體格檢查：皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，腹平軟，右上腹壓痛，肝臟觸診不清。于2019年3月15日入院后行上腹部CT檢查提示：肝臟右葉前下段可見團(tuán)塊狀低密度影，首先考慮肝癌出血可能。遂在全麻下急診手術(shù)探查，術(shù)中見膽囊明顯增大，約12 cm×11 cm×8 cm大小，呈實性變，與周圍組織緊密粘連，常規(guī)切除膽囊。

病理檢查肉眼見膽囊較破碎，黏膜面見一隆起型腫物，大小12 cm×11 cm×8 cm，充滿整個膽囊腔，表面呈褐色，附污苔，切面灰褐色，質(zhì)偏軟，部分區(qū)見壞死，肉眼累及膽囊全層。鏡檢：腫瘤細(xì)胞呈彌漫片狀分布，細(xì)胞大部分呈圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核呈橢圓或圓形，核膜清楚，可見大紅核仁居中，散在多核瘤巨細(xì)胞，核分裂象易見（圖1a）。少部分細(xì)胞呈短梭形，胞質(zhì)中等，束狀排列似肉瘤樣。腫瘤細(xì)胞內(nèi)、外均可見深棕色顆粒，無折光性（圖1b）。交界處膽囊黏膜上皮內(nèi)未見交界變化。腫瘤間質(zhì)見薄壁小血管擴張，可見片狀出血、壞死，伴較多淋巴細(xì)胞浸潤。免疫組化染色示膽囊腫瘤細(xì)胞均表達(dá)黑色素細(xì)胞分化標(biāo)志物（Melan-A）（圖2a）、HMB45（圖2b）及 S-100（圖2c），細(xì)胞角蛋白（CK）、白細(xì)胞共同抗原（LCA）、突觸素（Syn）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）均陰性，Ki-67陽性率為80%。追問病史，患者于2016年9月因“鼻咽惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）”行鼻內(nèi)鏡下鼻腔新生物摘除活檢+鼻竇開放術(shù)，術(shù)后予放療。復(fù)習(xí)2年前鼻咽部病理切片，瘤細(xì)胞形態(tài)類似（圖1c），均表達(dá)HMB45及 Melan-A，CK、LCA、原肌球蛋白調(diào)節(jié)蛋白（MyoD1）及CD99陰性。

圖1 膽囊腫瘤細(xì)胞HE形態(tài)學(xué)（a：瘤細(xì)胞呈圓形，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核呈橢圓或圓形，核膜清楚，核仁清晰；b：瘤細(xì)胞內(nèi)、外均可見深棕色顆粒；c：鼻咽部瘤細(xì)胞形態(tài)類似，可見少量黑色素顆粒；HE染色，×400）

圖2 膽囊腫瘤細(xì)胞免疫組化染色所見[a：瘤細(xì)胞黑色素細(xì)胞分化標(biāo)志物（Melan-A）陽性；b：瘤細(xì)胞 HMB45 陽性；c：S-100 陽性；En Vision染色，×200]

本例病理診斷：膽囊轉(zhuǎn)移性MM。該患者術(shù)后未進(jìn)行任何化療、放療，隨訪3個月后因全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。

討論MM是一類起源于神經(jīng)嵴前體細(xì)胞的高侵襲性腫瘤，占全部惡性腫瘤的0.18%[1]。通常發(fā)生于皮膚黏膜，原發(fā)于深部組織或內(nèi)臟器官少見，部分病例原發(fā)灶不明而以轉(zhuǎn)移灶形式出現(xiàn)[2]。其病程往往不可預(yù)測，有向幾乎任何器官轉(zhuǎn)移的傾向，早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以廣泛轉(zhuǎn)移到軟組織、肺、腦和肝等各個臟器為特點，其中轉(zhuǎn)移至胃腸道系統(tǒng)比例約占2%～4%，這其中約15%轉(zhuǎn)移至膽囊[3]。膽囊轉(zhuǎn)移性MM患者預(yù)后差，據(jù)文獻(xiàn)報道中位生存時間為7.5個月，5年生存率僅8%左右[4]。本例患者術(shù)后僅3個月即發(fā)生全身轉(zhuǎn)移致死亡，預(yù)后極差。

膽囊MM的診斷難點在于區(qū)分原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性。膽囊原發(fā)性MM診斷標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)生于黏膜層的孤立性腫瘤；腫瘤外觀呈乳頭狀或息肉狀；病灶或鄰近上皮內(nèi)出現(xiàn)交界變化，即黑色素瘤細(xì)胞呈巢狀和片狀出現(xiàn)在上皮和固有層交界處；排除膽囊外其他部位的原發(fā)灶[5-6]。但以上診斷標(biāo)準(zhǔn)多為非特異性，國內(nèi)外專家一致認(rèn)為排除其他部位的原發(fā)灶應(yīng)作為診斷膽囊原發(fā)性MM的重要指標(biāo)。本例術(shù)中見膽囊內(nèi)占位性病變，腫塊較大且彌漫生長，于殘留正常膽囊黏膜處廣泛取材后均未見交界變化，病理形態(tài)學(xué)上符合轉(zhuǎn)移性特征，且患者于2年前有鼻咽MM切除病史，經(jīng)過全身體檢、詳細(xì)檢查后排除其他部位MM可能，因此診斷為膽囊轉(zhuǎn)移性MM。免疫表型亦支持該診斷。

胡英男等[7]認(rèn)為膽囊作為MM轉(zhuǎn)移的靶器官之一，極少作為孤立的轉(zhuǎn)移臟器存在，往往是其廣泛轉(zhuǎn)移的一部分，確診時已是疾病后期。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)[3-7]，以膽囊為首發(fā)孤立轉(zhuǎn)移部位的惡性MM首見報道于1998年，現(xiàn)已有8例報道?；颊甙l(fā)病年齡37～75歲，男女比6∶2，轉(zhuǎn)移灶最大徑為0.3～3.7 cm，大體形態(tài)多為息肉狀，臨床癥狀常為陰性或非特異性，如腹痛、腹脹等；原發(fā)腫瘤部位各異，分別源于直腸、頭皮、腋窩、鼻咽部、視網(wǎng)膜、足跟、回盲部及眼球等處。

膽囊轉(zhuǎn)移性MM的臨床癥狀多無特異性，單純依靠B超或CT等影像學(xué)檢查無法與膽囊癌等相鑒別，本例患者腫瘤最大徑達(dá)12 cm，遠(yuǎn)大于文獻(xiàn)報道大小[3-7]，因與肝臟粘連緊密，術(shù)前影像學(xué)考慮肝癌可能性大，易導(dǎo)致誤診，故確診仍需依靠術(shù)后組織病理學(xué)及免疫表型。