范秀叢 李語(yǔ)玲 王先利

摘 要 目的：分析阿托西班致患者血糖升高的不良反應(yīng)，保障臨床合理用藥。方法：通過(guò)對(duì)1例阿托西班致先兆早產(chǎn)患者血糖升高的不良反應(yīng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討阿托西班的臨床應(yīng)用方法。結(jié)果：阿托西班治療先兆早產(chǎn)可致患者血糖升高，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖，即時(shí)對(duì)癥處理。結(jié)論：臨床藥師參與臨床藥物治療，對(duì)患者進(jìn)行療效和不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，有助于保障孕婦用藥安全。

關(guān)鍵詞 先兆早產(chǎn) 阿托西班 高血糖 藥物不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R984； R714.21 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）03-0073-03

*作者簡(jiǎn)介：范秀叢，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：holland_899@163.com

Clinical pharmacists participate in the pharmaceutical care of a case of atosiban-induced hyperglycemia

FAN Xiucong1，2*， LI Yuling2， WANG Xianli1**（1. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University， Shanghai 200090， China； 2. Department of Pharmacy， East Hospital of Tongji University， Shanghai 200123， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the adverse reactions of elevated blood glucose caused by atosiban and promote clinically rational use of drugs. Methods： The clinical application of atosiban was discussed by literature review and pharmaceutical care of a case of adverse reactions of elevated blood glucose in a patient with threatened premature labor caused by atosiban. Results： In clinical application， atosiban may cause blood glucose rise， so blood sugar should be strictly monitored and symptomatic treatment should be used when needed. Conclusion： The clinical pharmacists are of benefit to ensuring the safety of medication of pregnant women by participating in the whole-process pharmaceutical care of clinical medication and monitoring patients efficacy and adverse reactions.

KEY WORDS threatened premature labor； atosiban； hyperglycemia； adverse drug reactions

阿托西班是一種選擇性縮宮素受體拮抗劑[1]，適用于妊娠24～33周，胎心率正常的先兆早產(chǎn)的患者，應(yīng)用目的為促胎肺成熟治療贏得時(shí)間以改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。由于藥理作用特異性高，阿托西班在歐洲等地區(qū)臨床應(yīng)用較多[2]。但本藥在我國(guó)上市13年，由于眾多原因至今臨床利用率低，相關(guān)臨床應(yīng)用報(bào)道較少[3]。本文介紹了臨床藥師參與1例阿托西班致先兆早產(chǎn)患者血糖升高的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以探討阿托西班的臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法，為該藥的不良反應(yīng)處理提供參考。

1 病史摘要

患者女性，32歲，因“G1P0孕32+2周，先兆早產(chǎn)、妊娠期蛋白尿”入院。患者孕9周建卡，定期產(chǎn)檢，無(wú)創(chuàng)DNA、75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test， OGTT）、甲狀腺功能檢查均未見(jiàn)明顯異常。孕中期B超篩查提示：雙側(cè)子宮動(dòng)脈切跡，胎兒局部腸管強(qiáng)回聲。予阿司匹林100 mg qd口服治療至入院當(dāng)日。孕29周產(chǎn)檢時(shí)查尿常規(guī)尿蛋白質(zhì)1+。孕29+1周測(cè)24 h尿蛋白定量為0.68 g。孕29+4周24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)正常。孕31+1周起出現(xiàn)雙下肢輕度水腫。孕32+2周17點(diǎn)起出現(xiàn)不規(guī)則腹脹，無(wú)陰道流血流液。急診就診于我院，查體宮縮3～4 min持續(xù)10 s，查宮口容50%，質(zhì)軟，中位。孕30+4周至32+2周期間孕婦體重增加7 kg。否認(rèn)傳染病史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史，否認(rèn)輸血史，曾于4年前行乳腺結(jié)節(jié)手術(shù)。

入院查體：T 37.1℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 116/68 mmHg，身高158 cm，體重67 kg；產(chǎn)科檢查：胎位頭位；胎心位置：左下腹，胎心次數(shù)150次/min，胎動(dòng)正常；腹圍：99 cm；子宮底：29 cm；陰道檢查先露：頭；高位：-3；胎膜情況未破，子宮口未開；骨盆檢查正常；其余體格檢查無(wú)明顯異常。

輔助檢查：入院后血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血沉、CRP等炎癥指標(biāo)、凝血功能均無(wú)異常。糖耐量測(cè)試：空腹血糖5.5 mmol/L，1 h血糖7.8 mmol/L，2 h血糖7.9 mmol/L。24 h尿蛋白定量為0.47 g。產(chǎn)科B超提示單胎，羊水過(guò)多。

診斷：①先兆早產(chǎn)不伴分娩；②羊水過(guò)多；③妊娠蛋白尿；④高危妊娠監(jiān)督：雙側(cè)子宮動(dòng)脈切跡；⑤高危妊娠監(jiān)督：胎兒腸管強(qiáng)回聲；⑥高危妊娠監(jiān)督：G1P0孕32+2周，頭位，未臨產(chǎn)。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院第1天立即予硫酸鎂15 g靜脈滴注維持15 h保護(hù)胎兒腦神經(jīng)，地塞米松5 mg q12h im共4次促胎肺成熟。入院第2天予硝苯地平片20 mg po st抑制宮縮，患者宮縮無(wú)改善，10 min捫及一陣質(zhì)弱宮縮，予停硝苯地平片，給予醋酸阿托西班注射液抑制宮縮，14：00開始使用醋酸阿托西班注射液，使用方法嚴(yán)格遵從說(shuō)明書，為6.75 mg iv st >1 min，337.5 mg ivgtt st 24 ml/h維持3 h（18 mg/h），后8 ml/h維持45 h（6 mg/h），連續(xù)給藥48 h，入院第4天14：00使用結(jié)束。使用過(guò)程中患者嚴(yán)格按照醫(yī)院提供的餐譜進(jìn)食，血糖監(jiān)測(cè)情況見(jiàn)表1。

入院第2天14：00～入院第4天14：00阿托西班注射液使用期間血糖值較未使用前明顯升高；入院第4天停藥3 h后血糖監(jiān)測(cè)值晚餐前的5.2 mmol/L-晚餐后2 h的4.8 mmol/L-22：00的4.2 mmol/L，血糖回落到其用藥前正常水平。入院第6天患者因羊水穿刺引流2 500 ml后，再次出現(xiàn)質(zhì)弱宮縮，15 min捫及3～5次，于當(dāng)日10：51開始再次使用阿托西班注射液，使用后血糖再次升高，晚餐前6.3 mmol/L-晚餐后2 h 6.2 mmol/L -22：00 8.2 mmol/L，第2個(gè)療程使用結(jié)束后患者未再次出現(xiàn)明顯宮縮，血糖回落到正常值水平，入院第8天中餐2 h后6.3 mmol/L-晚餐前5.7 mmol/L-晚餐后2 h 6.5 mmol/L，羊水穿刺引流后恢復(fù)較好，出院待產(chǎn)。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)分析和判定

根據(jù)醋酸阿托西班注射液藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，靜注阿托西班后（300 μg/min，6～12 h）1 h內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，該患者初始應(yīng)用阿托西班后的第1次血糖監(jiān)測(cè)，晚餐前為9.9 mmol/L，阿托西班注射液持續(xù)應(yīng)用48 h血糖始終處于高水平，靜滴結(jié)束后，阿托西班血漿濃度迅速下降，起始半衰期tα（0.21±0.01）h，停藥后終止半衰期tβ（1.7±0.3）h，使用結(jié)束后第1次監(jiān)測(cè)血糖晚餐前5.2 mmol/L-晚餐后4.8 mmol/L-22：00 4.2 mmol/L，血糖回落到其用藥前水平。當(dāng)?shù)?療程用藥后血糖再次升高，晚餐前6.3 mmol/L，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，該判定結(jié)果應(yīng)為很可能。

3.2 臨床應(yīng)用文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

醋酸阿托西班注射液是一種選擇性縮宮素受體拮抗劑，縮宮素受體位于子宮肌細(xì)胞膜、蛻膜和胎膜等部位，縮宮素受體拮抗劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合縮宮素受體來(lái)抑制宮縮，且不改變子宮肌層對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，對(duì)子宮收縮的抑制作用與縮宮素受體含量呈正相關(guān)。由于縮宮素受體數(shù)量與孕周大小呈正相關(guān)，因此對(duì)于治療晚期流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)，阿托西班是唯一對(duì)子宮有特異性的宮縮抑制劑[1]。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南》提及阿托西班副作用小，無(wú)明顯禁忌，作為除一線用藥唯一建議的宮縮抑制藥物，但價(jià)格昂貴[5]。2016美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)No.159號(hào)文件中提到，阿托西班是唯一有研究證實(shí)持續(xù)使用時(shí)其延長(zhǎng)孕周效果優(yōu)于安慰劑的宮縮抑制劑，但美國(guó)尚無(wú)阿托西班（主要原因?yàn)槠鋵?duì)于28孕周前的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)存在顧慮）[6]。2017歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)明確推薦阿托西班為一線用藥[4]。2015英國(guó)早產(chǎn)指南推薦阿托西班作為硝苯地平的二線用藥[7]。

關(guān)于其不良反應(yīng)，說(shuō)明書中提到母體不良反應(yīng)一般較輕，其中惡心為很常見(jiàn)不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)為中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛，頭暈；胃腸系統(tǒng)：嘔吐；全身性潮熱；心血管心動(dòng)過(guò)速，低血壓；注射部位反應(yīng)和高血糖。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，阿托西班的不良反應(yīng)報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)有薈萃研究稱最常見(jiàn)不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，其次為胃腸道反應(yīng)，而發(fā)生于東亞婦女中為數(shù)不多的幾篇不良反應(yīng)報(bào)道中提及高血糖不良反應(yīng)[3]，但針對(duì)高血糖發(fā)生機(jī)理的探索未見(jiàn)相關(guān)研究和報(bào)道。阿托西班在我國(guó)的上市時(shí)間為2007年，由于其為唯一的縮宮素受體抑制劑，特異性強(qiáng)，臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)輕微，被寄予厚望，但十二年的應(yīng)用時(shí)間并未產(chǎn)出井噴式的研究成果，臨床使用率不高，其主要原因可能為價(jià)格高昂、非醫(yī)保、用藥方法復(fù)雜臨床調(diào)配有難度[8]和臨床可參考文獻(xiàn)少、醫(yī)師選擇有疑問(wèn)等現(xiàn)實(shí)問(wèn)題導(dǎo)致使用受限。

3.3 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)方式

雖然高血糖為阿托西班注射液說(shuō)明書中提到的不良反應(yīng)，但因本品臨床應(yīng)用較少，文獻(xiàn)可參考依據(jù)不多，若應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)該不良反應(yīng)，怎樣實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)為臨床藥師應(yīng)該關(guān)注的問(wèn)題?？紤]到本品發(fā)生高血糖的機(jī)制不明，且停藥后血糖立即恢復(fù)正常，故建議當(dāng)患者血糖升高時(shí)，嚴(yán)格執(zhí)行糖尿病飲食，并密切監(jiān)測(cè)血糖；針對(duì)患有妊娠期糖尿病的患者，無(wú)法判斷血糖升高是否為藥物引起的不良反應(yīng)，若患者已采取藥物治療，建議在充分評(píng)估病情的情況下適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，以保證用藥安全，減少血糖升高對(duì)于原有疾病帶來(lái)的負(fù)面影響。

3.4 體會(huì)

因阿托西班注射液目前臨床應(yīng)用不良反應(yīng)報(bào)道較少，希望通過(guò)該不良反應(yīng)報(bào)道引起臨床醫(yī)師和藥師的重視，為阿托西班的臨床應(yīng)用提供更多有價(jià)值的參考信息。

參考文獻(xiàn)

[1] Wang YF， Liu XF， Liang JM， et al. Effect of atosiban acetate on late abortion and premature delivery[J]. J Int Obstetr Gynecol， 2016， 43（1）： 49-50.

[2] Di Renzo GC， Cabero RL， Facchinetti F， et al. Preterm labor and birth management： recommendations from the European Association of Perinatal Medicine[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2017， 30（17）： 2011-2030.

[3] 謝靜文， 薛靜， 謝詠湘. 阿托西班防治早產(chǎn)的藥品不良反應(yīng)/事件文獻(xiàn)分析[J]. 中國(guó)藥房， 2014， 25（14）： 1304-1307.

[4] Wei J， Wang YX. An overview of causal evaluation methods for adverse drug reactions （ADRs） reporting [J]. Chin J Pharmacovigilance， 2011， 8（10）： 600-603.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組. 早產(chǎn)臨床診斷與治療指南[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2014， 49（7）： 481-485.

[6] None. Practice Bulletin No. 159： Management of Preterm Labor[J/OL]. Obstet Gynecol， 2016， 127（1）： e29-e38. doi： 10.1097/AOG.0000000000001265.

[7] Sarri G， Davies M， Gholitabar M， et al. Preterm labour： summary of NICE guidance[J/OL]. BMJ， 2015， 351： h6283. doi： 10.1136/bmj.h6283.

[8] 劉小艷， 王然， 馮欣. 153例阿托西班合理用藥分析[J]. 中國(guó)藥業(yè)， 2019， 28（2）： 82-84.