艾福帥 雨桐 李冠睿 包潔 顏家渝

【摘要】 口腔扁平苔蘚（oral lichen planus， OLP）作為臨床上口腔黏膜第二大常見疾病，其病因病機(jī)目前尚不明確。目前廣泛認(rèn)為，免疫、感染、精神、內(nèi)分泌等因素均有可能導(dǎo)致OLP的發(fā)生，并促進(jìn)其病理發(fā)展過(guò)程。甚至有人直接將OLP視為一種自身免疫性疾病。因此，本文就目前OLP與免疫因素之間關(guān)系的相關(guān)研究做一綜述，以供參詳。

【關(guān)鍵詞】 口腔扁平苔蘚 免疫 T淋巴細(xì)胞 細(xì)胞因子

Research Progress on Immune Factors of Oral Lichen Planus/AI Fushuai， YU Tong， LI Guanrui， BAO Jie， YAN Jiayu. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -184

[Abstract] Objective： Oral lichen planus （OLP） is the second most common disease of oral mucosa in clinical practice， and its etiology and pathogenesis are still unclear. At present， it is widely believed that immune， infectious， mental， endocrine and other factors may lead to the occurrence of OLP and promote its pathological development. Some even see OLP directly as an autoimmune disease. Therefore， this paper reviews the current studies on the relationship between OLP and immune factors for further reference.

[Key words] Oral lichen planus Immune T lymphocyte Cell factor

First-author’s address： Chengdu University of TCM， Chengdu 610075， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.043

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus， OLP）是發(fā)生在口腔黏膜的慢性淺表性炎性疾病，在臨床上十分常見，有0.1%～4%的人群患有此病，女性較男性更容易發(fā)病，是臨床上第二大常見的口腔黏膜疾病，僅次于復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍[1]。若OLP的糜爛病損經(jīng)久不愈，會(huì)有惡變的傾向，因此，WHO已經(jīng)將其列為一種癌前狀態(tài)[2]。關(guān)于OLP起病的病因，目前臨床上暫無(wú)定論，且對(duì)其發(fā)病機(jī)制也無(wú)明確闡述，推測(cè)免疫因素、感染因素、精神因素、內(nèi)分泌因素、微循環(huán)障礙因素、微量元素缺乏等因素可能與OLP的發(fā)生有關(guān)，且某些全身性疾病（如糖尿病、全身感染、高血壓等）患者中OLP的發(fā)病率較正常人更高，因此認(rèn)為這些全身性疾病也有可能導(dǎo)致OLP的發(fā)生發(fā)展[3-4]。目前，臨床上有人直接將OLP視為一種自身免疫性疾病來(lái)進(jìn)行討論和治療。因此，積極探討OLP與免疫因素之間的關(guān)系，對(duì)了解OLP的發(fā)生發(fā)展，提高治療OLP的臨床效果，改善其預(yù)后等方面具有重要意義。目前研究顯示，免疫誘導(dǎo)OLP發(fā)生發(fā)展可能與以下幾個(gè)因素密切相關(guān)。

1 T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞是產(chǎn)生于骨髓，并在胸腺中發(fā)育成熟的免疫細(xì)胞?？蓪淋巴細(xì)胞分為CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞2個(gè)亞群，劃分依據(jù)是這兩種T淋巴細(xì)胞表面的抗原決定簇存在的差異[5]。其中CD4+ T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞（T helper cells， Th），通過(guò)分泌細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫，CD8+ T細(xì)胞又叫細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell， Tc），顧名思義，Tc具有細(xì)胞毒作用，可對(duì)相應(yīng)靶細(xì)胞起殺傷作用[6]。T淋巴細(xì)胞在體液免疫和細(xì)胞免疫中發(fā)揮著十分重要的作用，是人體不可或缺的特異性免疫細(xì)胞，參與機(jī)體抗細(xì)胞內(nèi)感染、抗腫瘤、人體自身免疫性疾病、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥等多種免疫反應(yīng)過(guò)程。

目前廣泛認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的基底細(xì)胞液化變性和溶解的免疫反應(yīng)可能會(huì)引起OLP口腔黏膜病損的發(fā)生發(fā)展。研究表明，對(duì)OLP患者的病損黏膜進(jìn)行病理學(xué)檢查，多數(shù)可發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)帶，T淋巴細(xì)胞聚集是其特征性表現(xiàn)[7-8]。有學(xué)者認(rèn)為，CD4+ T細(xì)胞及CD8+ T細(xì)胞之間的平衡失調(diào)可能是導(dǎo)致OLP發(fā)病的重要因素[9]。正常狀態(tài)下T細(xì)胞各群維持一定比例，CD4+/CD8+可直接反應(yīng)兩者之間相互平衡關(guān)系以及細(xì)胞免疫狀態(tài)，其比值穩(wěn)定和平衡是機(jī)體發(fā)揮正常免疫功能的關(guān)鍵因素[10]，當(dāng)機(jī)體內(nèi)CD4+ T細(xì)胞及CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量發(fā)生改變，或者CD4+/CD8+發(fā)生異常變化時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)免疫功能紊亂。有學(xué)者通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞的活化，進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞活性和各種細(xì)胞因子產(chǎn)生的方式，來(lái)治療OLP，在臨床上取得了肯定療效[11]。楊令云[12]對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+升高的OLP患者進(jìn)行針對(duì)性的免疫抑制治療后，患者臨床癥狀明顯改善，復(fù)發(fā)率顯著降低。這表明OLP的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程有T淋巴細(xì)胞參與其中，臨床上對(duì)T淋巴細(xì)胞各亞群進(jìn)行檢測(cè)，分析CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量及比值，進(jìn)行針對(duì)性治療，有助于減輕OLP患者的臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率。

2 細(xì)胞因子

2.1 趨化因子 趨化因子（chemokines）是一種能夠使細(xì)胞向高濃度刺激物定向移動(dòng)的具有誘導(dǎo)附近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化能力的小細(xì)胞因子[13]。趨化因子有四個(gè)位置保守的半胱氨酸（Cys）殘基，依據(jù)其前兩個(gè)Cys相對(duì)位置的不同，可以將趨化因子分為CXC（α）、CC（β）、C（γ）和CX4C（δ）四型[14]。趨化因子主要作用可分為：（1）基礎(chǔ)歸巢作用，起基礎(chǔ)歸巢作用的趨化因子是一種穩(wěn)態(tài)趨化因子，包括CCL14、CXCL12和CXCL13等，在胸腺和淋巴組織中產(chǎn)生，參與淋巴細(xì)胞的發(fā)育、成熟、歸巢和再循環(huán)，在這些生物學(xué)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，也支持白細(xì)胞定向遷移[15];（2）炎癥歸巢作用，起炎癥歸巢作用的趨化因子是一種炎癥趨化因子，在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂多糖（LPS）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等刺激下產(chǎn)生，主要包括CCL2、CCL3、CXCL1、CXCL2和CXCL8等，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)損傷或發(fā)生感染時(shí)，這種炎癥趨化因子濃度升高，使炎癥性白細(xì)胞定向遷移，起防御作用，但在過(guò)度反應(yīng)時(shí)對(duì)機(jī)體起破壞作用[16]。

對(duì)OLP患者的病損黏膜進(jìn)行病理檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)，OLP病損黏膜以表層過(guò)度角化，基底層水腫、液化變性，固有層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)帶等病理表現(xiàn)為主[17]。李珊[18]發(fā)現(xiàn)，在CCL5的作用下，OLP患者及正常人外周血T淋巴細(xì)胞的增殖水平及遷移率增高，凋亡率減少。由此認(rèn)為，CCR5-CCL5軸可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的定向遷移，減少T淋巴細(xì)胞凋亡，參與了OLP患者口腔黏膜淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的發(fā)生和發(fā)展。此項(xiàng)研究表明，OLP患者口腔黏膜的病理學(xué)特征，可由趨化因子通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的遷移，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)帶出現(xiàn)而形成。

朱丹丹[19]發(fā)現(xiàn)OLP患者中CCL20、CCR6以及IL-17 mRNA的表達(dá)高于正常組，且IL-17與CCL20及CCR6均存在正相關(guān)。由此推測(cè)，OLP的發(fā)生發(fā)展、病情遷延以及反復(fù)發(fā)作，可能與CCL20、CCR6及IL-17 mRNA的高表達(dá)存在聯(lián)系。CXCL12是一種能夠調(diào)控組織穩(wěn)態(tài)、自身免疫和干細(xì)胞歸巢，并參與胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展以及免疫監(jiān)控的多效性趨化因子[20]，研究者普遍認(rèn)為與CXCL12具有配對(duì)關(guān)系的是CXCR4[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在OLP患者的病損黏膜中，CXCL12與CXCR4的表達(dá)濃度相對(duì)于正常人群的口腔黏膜來(lái)說(shuō)，呈現(xiàn)高表達(dá)趨勢(shì)[20]，推測(cè)CXCL12和CXCR4在OLP病理過(guò)程中的作用與其對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的影響以及對(duì)具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子的影響關(guān)系密切，認(rèn)為臨床尋找治療OLP的理論支持可通過(guò)對(duì)CXCL12與CXCR4的研究進(jìn)行。

2.2 白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素（interleukin， IL）又被稱為白介素，是一類能夠?qū)Χ喾N細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)作用的細(xì)胞因子。許多種類的細(xì)胞都可以分泌IL。目前已經(jīng)基本明確了IL的分子結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)功能。IL對(duì)機(jī)體多種生物學(xué)過(guò)程均有十分重要的調(diào)節(jié)作用，比如傳遞信息，或者激活免疫應(yīng)答，亦或調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞以及促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的活化、增殖及分化。同時(shí)在人體的炎癥反應(yīng)過(guò)程中，IL也發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用。

多項(xiàng)研究顯示，IL在OLP患者血清中呈高表達(dá)，推測(cè)IL介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)OLP的發(fā)生發(fā)展。王玉[22]研究發(fā)現(xiàn)，在OLP患者的齦溝液及血清中，IL-35濃度較正常人呈高表達(dá)。提示隨著OLP患者口腔黏膜炎癥反應(yīng)的加重，IL-35在機(jī)體內(nèi)的表達(dá)水平呈現(xiàn)增高趨勢(shì)。據(jù)此推測(cè)，IL-35與OLP的炎癥發(fā)生發(fā)展存在緊密聯(lián)系。王偉[23]的研究表明，OLP患者體內(nèi)C3、C4水平較正常人降低，而IgG、IgM、IgA則升高。認(rèn)為機(jī)體免疫功能與OLP的發(fā)生及發(fā)展存在相關(guān)性。并進(jìn)一步指出OLP患者血清中IL-13和1L-17水平的升高促進(jìn)了炎性反應(yīng)的發(fā)展，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)體液調(diào)節(jié)紊亂。

以上研究均提示IL與OLP的發(fā)病存在相關(guān)性，IL的促炎作用可能加重OLP的病理?yè)p傷。對(duì)OLP病損組織中IL濃度進(jìn)行檢測(cè)，有助于臨床上對(duì)OLP患者的病情進(jìn)行評(píng)估。

2.3 腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）是一類可以作用于多種腫瘤細(xì)胞，使這些腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)出血性壞死的細(xì)胞因子。許多種類的細(xì)胞都可以產(chǎn)生TNF，如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、枯氏細(xì)胞、上皮細(xì)胞、顆粒細(xì)胞等多種細(xì)胞，主要由T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[24]。目前可以把TNF分為兩個(gè)亞群，包括TNF-α以及TNF-β，兩者的結(jié)構(gòu)及來(lái)源存在差異。其中由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，由活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT）為TNF-β，雖然TNF-α和TNF-β的生物學(xué)作用在某些方面存在差異，但總體來(lái)說(shuō)，兩者的生物學(xué)作用相近。研究者一般所說(shuō)的TNF大多是TNF-α，因?yàn)門NF 70%～95%的生物學(xué)活性可由TNF-α承擔(dān)[25]。TNF可以抑制或者殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)在提高中性粒細(xì)胞吞噬能力、抗感染、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化等方面也起著十分重要的作用，也可以作為內(nèi)源性致熱源引起機(jī)體發(fā)熱[26]。TNF-α本身可以促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，也能夠促進(jìn)其他種類炎性細(xì)胞因子的釋放，在免疫防御反應(yīng)和抗感染過(guò)程中起著重要作用[27]。此外，TNF-α還能介導(dǎo)廣泛的生物學(xué)作用，包括調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，控制細(xì)胞分化、組織再生，參與細(xì)胞凋亡、壞死、自噬等[28]。TNF可以參與多種自身免疫性疾病和炎癥反應(yīng)性疾病，包括銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[29]。

而在OLP的發(fā)病以及病理發(fā)展過(guò)程中，TNF-α能引起口腔黏膜組織修復(fù)細(xì)胞及膠原蛋白減少，使口腔黏膜組織受損;還能加重OLP的炎癥反應(yīng)，此項(xiàng)作用可能與TNF可以提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力、促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上和機(jī)體局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。董子昱等[30]發(fā)現(xiàn)TNF-α在不同人群中表達(dá)的情況不同，TNF-α在健康人群、網(wǎng)紋型OLP患者及糜爛型OLP患者血清及唾液中的表達(dá)呈現(xiàn)出一種穩(wěn)定升高的趨勢(shì)，且在唾液中的表達(dá)與血清中的表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，并指出如果臨床上想對(duì)OLP患者病情進(jìn)行客觀、量化的評(píng)價(jià)，可以檢測(cè)唾液和血清中的TNF-α表達(dá)水平，并將其作為觀察指標(biāo)。說(shuō)明OLP各階段的發(fā)展過(guò)程可能有TNF-α參與，TNF-α的促炎作用加重了OLP患者的黏膜損傷。石展鷹等[31]通過(guò)試驗(yàn)也得出了相似結(jié)論：OLP患者唾液中TNF-α的濃度較正常人明顯增高，而OLP患者在治療后其唾液中TNF-α水平則與正常人唾液中TNF-α水平相當(dāng)。這些研究均表明TNF-α能夠促進(jìn)OLP的發(fā)病及病理發(fā)展過(guò)程，且TNF-α在OLP患者體內(nèi)表達(dá)的濃度與其病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

3 小結(jié)

OLP作為臨床上第二大常見的口腔黏膜病，其危害性越來(lái)越受重視。目前，針對(duì)OLP，臨床上暫無(wú)療效確切的治療方案[32]。臨床上治療OLP主要從消除患者恐癌心理、去除局部不良刺激、局部治療（包括維A酸類藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、抗真菌藥物、環(huán)孢素、CO2激光治療、微波治療等）、全身治療（包括免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫增強(qiáng)劑、高壓氧治療、枸櫞酸鉍鉀聯(lián)合白芍總苷等）幾個(gè)方面進(jìn)行[33-34]。目前臨床上針對(duì)OLP的治療，存在著遠(yuǎn)期療效較差，以及副作用大、易復(fù)發(fā)、易耐藥及易產(chǎn)生藥物依賴性等問(wèn)題。且此病病情易反復(fù)，給患者的身心帶來(lái)了極大的痛苦和壓力，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，積極研究OLP的發(fā)病原因以及病理發(fā)展過(guò)程，尋找針對(duì)OLP的行之有效的治療方案已刻不容緩。

目前臨床上各項(xiàng)研究均指出OLP的發(fā)病及病理發(fā)展過(guò)程與免疫因素密切相關(guān)。T淋巴細(xì)胞、各種細(xì)胞因子（如趨化因子、IL、腫瘤壞死因子等）參與了OLP的病理?yè)p傷過(guò)程。通過(guò)測(cè)定患者細(xì)胞免疫功能及各種細(xì)胞因子的濃度，有助于判斷OLP患者的病情及預(yù)后，指導(dǎo)臨床進(jìn)行針對(duì)性治療。但關(guān)于免疫因素介導(dǎo)的OLP發(fā)病及病理發(fā)展的具體過(guò)程，仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2020-11-12） （本文編輯：姬思雨）