龐功采 孫毓晗 米光熙

[摘要] 目的 探究升陽散火湯治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的臨床療效及作用機制。 方法 將2017年10月至2018年12月就診于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院耳鼻咽喉科的60例ROU患者隨機分成兩組，每組各30例，對照組給予常規(guī)的復(fù)方氯己定含漱液治療，治療組給予升陽散火湯治療，比較兩組患者治療前后臨床療效、血清中炎癥因子、氧化應(yīng)激因子、外周血T淋巴細胞亞群、治療總有效率及復(fù)發(fā)率。 結(jié)果 兩組患者治療后潰瘍個數(shù)、潰瘍面積、充血面積、中醫(yī)癥候評分較治療前明顯下降（P<0.05），治療組較對照組下降更為明顯（P<0.05）。兩組患者治療后IL-2、SOD、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平與治療前相比均升高（P<0.05），且治療組較對照組升高更加明顯（P<0.05），但治療組治療后CD8+水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。療程期間治療組的ROU總有效率（96.97%）明顯優(yōu)于對照組（76.67%）（P<0.05），治療組復(fù)發(fā)率（10.00%）優(yōu)于對照組（33.33%）（P<0.05）。 結(jié)論 升陽散火湯治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效肯定。

[關(guān)鍵詞] 升陽散火湯;復(fù)發(fā)性口腔潰瘍;中醫(yī)證候;白介素;超氧化物歧化酶

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and mechanism of Shengyang Sanhuo Decoction in treating recurrent oral ulcers. Methods A total of 60 patients with ROU in the Department of Otorhinolaryngology in the Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College from October 2017 to December 2018 were randomly divided into two groups， with 30 cases in each group. The control group was given conventional compound chlorhexidine gargle treatment： The treatment group was treated with Shengyang Sanhuo Decoction. The clinical efficacy， serum inflammatory factors， oxidative stress factors， peripheral blood T lymphocyte subsets， total effective rate of treatment and recurrence rate were compared between the two groups before and after treatment. Results The clinical efficacy indicators of the two groups including the number of ulcers， ulcer area， hyperemia area， TCM syndrome score after treatment were significantly lower than those before treatment（P<0.05）， and the treatment group decreased more significantly than the control group（P<0.05）. The levels of IL-2， SOD， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the two groups after treatment increased compared with those before treatment（P<0.05）， and the increase in the treatment group was more significant than the control group（P<0.05）. But there was no significant difference in CD8+ levels between the treatment group and the control group after treatment（P>0.05）. During the course of treatment， the total effective rate of ROU in the treatment group（96.97%） was significantly better than that of the control group（76.67%）（P<0.05）， and the recurrence rate of the treatment group（10.00%） was better than that of the control group（33.33%）（P<0.05）. Conclusion Shengyang Sanhuo Decoction is effective in treating recurrent oral ulcers.

[Key words] Shengyang Sanhuo Decoction; Recurrent oral ulcer; TCM syndrome; Interleukin; Superoxide dismutase

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（Recurrent oral ulcer，ROU）又稱“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍”，是口腔黏膜病中最常見的潰瘍類疾病，調(diào)查顯示，社會中約20%的普通人群患有該病，而在特殊易感人群中其患病率可達50%，居口腔黏膜疾病的首位，其好發(fā)于口唇、舌側(cè)緣、咽側(cè)壁、咽后壁、軟腭、懸雍垂等，具有周期性、局限性、復(fù)發(fā)性及自限性的特點[1]。西醫(yī)治療方式由臨床癥狀的頻率、分布和嚴重程度所決定，旨在減輕疼痛，促進潰瘍愈合，減少復(fù)發(fā)及降低復(fù)發(fā)的嚴重性，目前可行的治療方法只能減少潰瘍發(fā)生頻率和減輕潰瘍發(fā)生嚴重程度，尚無理想方法阻止其復(fù)發(fā)。雖然絕大多數(shù)ROU不會對患者的生命造成威脅，但對其生命質(zhì)量的影響顯而易見，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對ROU的研究源遠流長，歷代中醫(yī)名家們結(jié)合自己的經(jīng)驗及體會總結(jié)其分類，即胃火熾盛型、心脾積熱型、陰虛火旺型、寒熱錯雜型及脾虛陰火型[2]。而鑒于中醫(yī)藥在控制臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率及藥物的安全性等方面都有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無法取代的優(yōu)勢，因此從中醫(yī)角度探索一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效好、副作用小、且復(fù)發(fā)率低的療法，挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的聯(lián)系，對認識和治療該病有重要的現(xiàn)實意義。本研究以符合臨床試驗要求的ROU患者為研究對象，探討應(yīng)用升陽散火湯治療ROU的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2018年12月牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者60例作為研究對象，隨機分成對照組和治療組，每組各30例。其中對照組男15例，女15例，年齡22～57歲，平均（43.93±9.92）歲，平均病程（12.47±3.57）個月;治療組男19例，女11例，年齡23～60歲，平均（41.77±10.25）歲，平均病程（13.67±3.61）個月。兩組患者性別、年齡、病程一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者均滿足西醫(yī)ROU及中醫(yī)證屬心脾積熱型ROU的診斷。其中西醫(yī)診斷標準參照《口腔黏膜病學(xué)》[3]：①既往有口咽部潰瘍發(fā)作病史至少半年以上;②反復(fù)發(fā)作史，至少1個月發(fā)作1次;③潰瘍主要發(fā)生在唇、頰、舌、軟腭、懸雍垂部等黏膜處，局部散在分布、大小不等、周邊充血、邊界清晰、中心稍凹，表面覆有以淡黃色或灰白色纖維素性假膜。中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]關(guān)于心脾積熱型復(fù)發(fā)性口瘡執(zhí)行：主癥：潰瘍外形呈圓或橢圓形，米粒到黃豆大小不等，可相互融合，周圍紅腫充血，局部熱痛，口干口渴，便干便秘;次證：面紅口鼻灼干而熱，煩熱，便干，尿黃赤。舌苔：舌質(zhì)舌尖偏紅而干，苔黃或膩。脈象：脈弦細數(shù)。納入標準[5]：①年齡18～65歲者（包括18歲和65歲）;②入組前符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準者;③無嚴重器質(zhì)性疾病者;④本次潰瘍病程發(fā)作不小于等于3 d者;⑤于本研究前2個月未服用任何藥物，并承諾治療期間不服用任何藥物研究者。排除標準[6]：①不符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準者，如癌性潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍等;②白塞病、急性感染性疾病、克羅恩病及合并全身疾病、良惡性腫瘤者;③24 h內(nèi)使用過鎮(zhèn)痛藥、1個月內(nèi)使用過抗菌抗病毒藥物、3個月內(nèi)使用過激素及免疫抑制劑等藥物者;④處于孕期、月經(jīng)期、哺乳期或治療期間計劃妊娠者;⑤既往對含有本研究的藥物組分過敏者，或合并多種食物、藥物過敏者。本試驗已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準、備案，并經(jīng)患者簽字同意。

1.2 方法[7]

對照組：予以復(fù)方氯已定含漱液（江蘇晨牌邦德藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20058018）治療，每次使用10～20 mL含漱，每次治療前需清潔口腔，治療時間為3 min，3次/d，療程為2周。治療組：予以升陽散火湯以水煎服，本方組成：柴胡15 g，葛根30 g，升麻10 g，羌活10 g，獨活10 g，黨參10 g，甘草10 g，炙甘草10 g，白芍15 g，野菊花10 g，土茯苓10 g，生姜2片，大棗5枚，臨床辯證加減：濕重加佩蘭10 g;脾虛加白扁豆10 g、山藥10 g;痛重加蒲公英30 g、地丁10 g;潰瘍周圍紅暈重者加當歸10 g、紅花5 g、鬼箭羽5 g。每日1劑，療程為2周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組患者治療前后潰瘍個數(shù)、潰瘍面積、充血面積、中醫(yī)癥候評分（包括燒灼感、口干口渴、便干便秘、疼痛程度、愈合時間）等臨床療效的差異。其中中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]分為四個等級，即正常無癥狀0分;輕度1分，中度2分、重度3分;潰瘍疼痛程度采用視覺模擬（Visual analogue scale score，VAS）[8]評分對其進行評分。0～10分表示從無痛到劇痛，疼痛指數(shù)依次增加，將潰瘍的疼痛程度分為輕度（VAS≤3分）、中度（VAS 3～6分）、重度（VAS 7～10分）。當VAS>5分時，說明已影響到患者的生命質(zhì)量[6]。

（2）比較兩組患者治療前后血液中炎癥因子白介素2（Interleukin2，IL-2）、氧化應(yīng)激因子超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+的差異。用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者治療前后血清中的IL-2水平，用流式細胞術(shù)檢測外周血T淋巴細胞亞群，應(yīng)用黃嘌呤氧化酶法監(jiān)測血清SOD含量，其中實驗所需要的酶標儀SpectraMaxR*M3，購自美國美谷分子公司;貝克曼流式細胞儀Cytomics FC 500，購自上海普迪生物技術(shù)有限公司。

（3）比較兩組患者口腔潰瘍治療總有效率及復(fù)發(fā)率的差異。療效判定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]：①臨床痊愈：潰瘍癥狀、中醫(yī)體征明顯消失，且臨床證候積分減少95%及以上;②顯效：潰瘍癥狀、中醫(yī)體征明顯減輕，且臨床癥狀積分減少70%及以上，且減少低于95%;③有效：潰瘍癥狀、中醫(yī)體征用藥后減輕，且臨床癥狀積分減少30%及以上，且減少低于70%;④無效：潰瘍癥狀、中醫(yī)體征未見改善，積分減少低于30%?？傆行蕿槿?、顯效率與有效率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布者用（x±s）表示，采用t檢驗，不符合者采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后療效比較

治療前兩組患者潰瘍個數(shù)、潰瘍面積、充血面積、中醫(yī)癥候評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)過治療后，兩組患者上述指標較治療前比較均明顯下降（P<0.05），且治療組與對照組相比更顯著下降（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后IL-2、SOD水平及外周淋巴細胞亞群水平比較

兩組患者治療前IL-2、SOD、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者IL-2、SOD水平與治療前相比明顯升高（P<0.05），且治療組IL-2、SOD水平顯著高于對照組（P<0.05）;兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平與治療前相比均明顯上升（P<0.05），且治療組CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+水平顯著高于對照組（P<0.05），但治療組治療后CD8+水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組患者的治療總有效率與復(fù)發(fā)率比較

應(yīng)用升陽散火湯治療口腔潰瘍2周后，與對照組相比，治療組總有效率（96.97%）明顯優(yōu)于對照組（76.67%）（P<0.05）;6個月后統(tǒng)計口腔潰瘍的復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

ROU病因復(fù)雜，多與機體機械創(chuàng)傷、病原微生物入侵、營養(yǎng)缺乏、微量元素缺乏、精神心理因素、消化系統(tǒng)疾病、疲勞、壓力及免疫功能異常等因素有關(guān)[9]，近年來，相關(guān)的免疫因素研究已引起國內(nèi)外學(xué)者更多的關(guān)注[10-11]。當前針對其治療多為對癥治療，減輕患者的局部臨床癥狀、改善患者的主觀感受，治療方式多為抗炎、抗病毒、鎮(zhèn)痛等，同時配合激素、維生素及調(diào)節(jié)機體免疫功能等藥物的綜合治療[12]，治療方面無統(tǒng)一標準及針對ROU的特效藥物。

升陽散火湯是李東垣治療“陰火”之證的經(jīng)典方，本研究對心脾積熱型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者予以升陽散火湯煎服，方中柴胡可發(fā)散少陽之火;升麻、葛根可發(fā)散陽明之火;羌活可發(fā)散太陽之火;獨活可發(fā)散少陰之火。上述中藥均為味薄氣輕、上行升散的藥物，可使三焦舒暢，陽氣升騰，火郁得以解散。為恐升散太過，耗傷正氣，該方中配以黨參、炙甘草，以益氣健脾，養(yǎng)陰生津，緩急止痛[13]。此外，該方中的白芍具有斂陰清熱的功效;野菊花、土茯苓具有疏風(fēng)平肝、解毒利濕的功效;生姜、大棗具有調(diào)和脾胃的功效。該方發(fā)中有收，散中有補，可去邪氣而不傷正氣[14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡中的柴胡多糖可提高機體淋巴細胞的吞噬功能，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤的作用[15];升麻中的升麻堿有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎護肝效果[16];葛根中的異黃酮類、葛根素等成分有明顯的解熱、收縮平滑肌及降血糖的作用[17];羌活及獨活中的所含的香豆素類等成分有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、提高機體免疫力的功效[7，18-19]。

本研究給予ROU患者采用升陽散火湯治療后，發(fā)現(xiàn)其口腔潰瘍數(shù)目及面積、充血面積及中醫(yī)證候評分（燒灼感、口干口渴、便干便秘、疼痛評分及潰瘍愈合時間）較常規(guī)西藥治療明顯降低，表明升陽散火湯治療ROU更為有效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，ROU患者其自身免疫力在患病期間明顯下降，而IL-2屬于Ⅰ型細胞因子家族一員，其作為誘導(dǎo)T淋巴細胞的增殖分化的細胞因子[20]，可決定自身免疫的易感性，誘導(dǎo)機體的免疫機制[21-22]。另外，近代學(xué)者發(fā)現(xiàn)ROU患者潰瘍期SOD水平明顯下降，SOD是目前可知唯一的自由基清除劑，能夠清除機體新陳代謝中產(chǎn)生的對人體有毒性且損害正常細胞的氧自由基，將其分解為對機體無害的水分子及氧分子，減輕組織細胞的過氧化，增強機體免疫力，幫助機體快速修復(fù)受損組織，使其免受炎癥、腫瘤侵襲[23-24]。而外周血T淋巴細胞亞群是反應(yīng)機體免疫功能強弱的重要指標，其中最主要的是CD4+及CD8+淋巴細胞，CD4+細胞在機體發(fā)揮免疫應(yīng)答時的輔助-誘導(dǎo)作用，而CD8+發(fā)揮殺傷-抑制作用[25]，正常情況下外周淋巴細胞亞群各組分處于動態(tài)平衡[26]，而當機體免疫功能明顯下降或紊亂時，CD4+/CD8+水平會明顯下降，近現(xiàn)代眾多醫(yī)家們皆將免疫因素列為ROU患者的主要發(fā)病機制之一。故本研究在升陽散火湯治療ROU患者的機制研究中選用了IL-2、SOD、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+指標作為觀察對象，發(fā)現(xiàn)無論升陽散火湯組還是常規(guī)西藥組，經(jīng)過治療后其上述指標較治療前均明顯增高，但升陽散火湯組升高的更為明顯（CD8+除外）。這表明升陽散火湯能夠更好的升高ROU患者體內(nèi)IL-2、SOD及CD4+淋巴細胞，從而更有效的改善機體的免疫功能來治療口腔潰瘍。

綜上所述，相較于常規(guī)西醫(yī)治療，升陽散火湯的應(yīng)用明顯提高了心脾積熱型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的臨床療效，局部臨床癥狀改善更加明顯，并有助于促進機體免疫應(yīng)答過程、增強免疫力、促進病損組織的修復(fù)，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2020-08-14）