廖玉豐 李佩湖

[摘要] 報告以皮疹為首發(fā)癥狀的IgG4相關(guān)性疾病1例?；颊?，男，52歲，發(fā)現(xiàn)全身皮疹3年，入院查IgG4定量：>3.540 g/L，肌酐升高、高球蛋白血癥、貧血、Coombs試驗（IgG）弱陽性。皮損病理：見大量成熟漿細胞浸潤;免疫組化：IgG（+）;IgG4（熱區(qū)大于100 /HPF）;見較多淋巴細胞及炎細胞浸潤。其腎臟、淋巴結(jié)、骨病理活檢免疫組化均提示IgG4+漿細胞浸潤為主。本研究對IgG4相關(guān)性疾病皮疹特點、診斷、鑒別診斷、治療、追蹤隨訪進行討論，以期能提高臨床醫(yī)生對IgG4-RD皮疹特點的認識，對該病進行及早診斷和治療，及時干預(yù)，延緩疾病進展。

[關(guān)鍵詞] 皮疹;IgG4相關(guān)性疾病;自身免疫性疾病;糖皮質(zhì)激素

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是一種病因不明的罕見慢性自身免疫性疾病，主要以血清中的IgG4升高及IgG4+漿細胞浸潤為主，可累及全身各個組織及器官，最終導(dǎo)致器官功能衰竭甚至死亡。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣、缺乏特異性，常易與其他疾病混淆，臨床需注意鑒別診斷以防易誤診誤治。該病積極治療后預(yù)后好，但患者早期臨床癥狀不典型，起病隱匿，易導(dǎo)致延誤診治，錯失最佳治療時機。廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院于2018年11月9日收治以皮疹為首發(fā)癥狀的IgG4相關(guān)性疾病1例，現(xiàn)報道如下。

1病例資料

患者，男，52歲，因“發(fā)現(xiàn)全身皮疹3年，頭暈、頭痛2 d”于2018年11月9日入住我院。患者3年前無誘因出現(xiàn)顏面部散在圓形或類圓形皮疹，初發(fā)時有脫屑，偶有瘙癢，伴色素沉著，隨著時間推移，皮疹逐漸蔓延至腋窩、軀干等部位。曾自行使用藥膏（具體不詳）外用，效果不佳，患者未予重視。伴有腹脹、解稀爛便，1次/d，量不詳，便后腹脹可緩解。伴有左側(cè)腰部酸痛，夜尿增多，4～5次/晚，尿量正常。既往高血壓病史5年余，不規(guī)律服用硝苯地平緩釋片Ⅱ。本次入院因頭暈、頭痛就診，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血肌酐升高，故收住腎內(nèi)科?；颊哂星嗝顾剡^敏史。吸煙30余年，1包/天。查體：BP 168/93 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），顏面部、腋窩、軀干散在分布褐色皮疹，鎖骨上、腋窩、腹股溝數(shù)枚淋巴結(jié)腫大，有輕壓痛，活動度可。實驗室檢查：尿蛋白2+，尿潛血1+，尿蛋白定量2580 mg/24 h;血常規(guī)：Hb 86 g/L，CRP 52.77 mg/L，ESR 110 mm/h，ALB 26.8 g/L，GLB 62.9 g/L，Cr 353 mmol/L，UA 600 g/L，抗O 200 IU/mL，免疫球蛋白IgG 41.60 g/L，IgE 1020 U/mL，Coombs試驗（IgG）弱陽性，間接抗人球蛋白試驗（自身）弱陽性，IgG4定量>3.540 g/L，補體、免疫固定電泳、抗核抗體譜未見異常。胸片未見異常。B超：雙側(cè)鎖骨上、頸部、腹股溝區(qū)、雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)可見。骨活檢組化（封三圖5）：部分細胞IgG+，部分細胞IgG-。骨髓細胞學：骨髓增生活躍。胸前皮膚組織病理（封三圖6）：真皮層血管及附屬器周圍見大量成熟漿細胞浸潤;免疫組化（封三圖7）：IgG（+）;IgG4（熱區(qū)大于100/HPF）;另見較多淋巴細胞浸潤，淋巴濾泡形成，皮下脂肪組織亦見炎細胞浸潤。右腹股溝淋巴結(jié)病理（封三圖8）：副皮質(zhì)區(qū)增生，可見較多增生靜脈，部分管壁玻璃樣變性，可見成熟的漿細胞增多;免疫組化（封三圖9）：CD21示淋巴濾泡存在;CD20×2（+）;CD138（+）;κ（+）;λ（+），κ∶λ≈3∶2;IgG（+）;IgG4陽性細胞>100個/HPF，約占IgG陽性細胞的40%。腎穿刺病理：光鏡檢查（封三圖10）：19個腎小球，12個球性廢棄，1個細胞性、1個細胞纖維性新月體，1個節(jié)段硬化。余腎小球系膜區(qū)中-重度增寬，系膜細胞及基質(zhì)均增多，節(jié)段內(nèi)皮細胞成對，偶見袢內(nèi)血栓，節(jié)段球囊壁增厚、分層;Masson：節(jié)段內(nèi)皮下及系膜區(qū)嗜復(fù)紅物沉積。片狀腎小管萎縮，周圍間質(zhì)增寬、纖維化，腎間質(zhì)單個核細胞、漿細胞及少量中性粒細胞浸潤，多灶性聚集;未萎縮的腎小管可見灶性上皮細胞扁平，刷狀緣脫落，管腔內(nèi)可見蛋白管型及嗜堿性物質(zhì)。腎間質(zhì)動脈廣泛透明變性，數(shù)處管腔閉鎖。腎小球中-重度系膜增生性病變，伴節(jié)段內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積，偶見袢內(nèi)血栓。腎組織免疫組化（封三圖11）：IgG4、κ鏈及λ鏈于腎間質(zhì)多灶性聚集陽性分布，亦可見于腎小球外周絆級腎小管蛋白管型;其中IgG4陽性細胞大于50個/HP，個別腎小球浸潤大于5個/球;CD68腎間質(zhì)彌漫分布;CD20腎間質(zhì)小灶性陽性分布。診斷：IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD），累及腎臟、皮膚、血液系統(tǒng)。治療予糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍48 mg/d）輔以護腎、補鈣、降尿酸、控制血壓等，皮疹顏面部予磺酸黏多糖軟膏、軀干予鹵米松乳膏外用3次/d等對癥處理。出院囑患者每2周定期復(fù)診，必要時調(diào)整激素劑量，電話隨訪患者未遵囑執(zhí)行，但患者訴皮疹未見明顯進展，瘙癢較前稍緩解。至2019年1月12日患者因“氣喘伴咳嗽3 d，加重1 h”入住我院急診科，家屬代訴患者自行停服激素1周，并在2019年1月9日受涼后出現(xiàn)氣喘，伴有咳嗽、咳黃色粘痰，雙肺可聞及濕啰音，查血常規(guī)：WBC 1.49×109/L，RBC 2.28×1012/L，Hb 62 g/L，PLT 97×109/L，CRP>200 mg/L，ALB 21.1 g/L，GLB 32.8 g/L，Cr 616 mmol/L，UA 373 g/L，肺部CT提示肺炎，入院約1 h患者出現(xiàn)呼吸急促、意識差、呼之反應(yīng)差，考慮“重癥肺炎、急性呼吸衰竭”，予氣管插管呼吸機輔助呼吸并入住ICU，在重癥監(jiān)護室予阿米卡星、伏立康唑聯(lián)合亞胺培南西司他汀抗感染、CRRT、補液擴容、氣管鏡灌洗、去甲腎上腺素升壓及對癥等積極處理后，患者預(yù)后仍不容樂觀，家屬放棄治療，自動出院后死亡。

2討論

IgG4-RD是一種與IgG4淋巴細胞密切相關(guān)的慢性、進行性自身免疫性疾病，以血清中的IgG4升高及IgG4+漿細胞浸潤多個器官或組織為特征。近年來有研究顯示，部分患者IgG4正常，但IgG4升高對于診斷IgG4-RD仍至關(guān)重要[1]。根據(jù)常見臨床表現(xiàn)，2011年日本科研組提出的IgG4-RD診斷標準[2]：①一個或多個器官或組織腫脹增大，似腫瘤;②血清IgG4水平顯著升高（≥1.35 g/L）;③淋巴細胞增生性浸潤或硬化性改變;浸潤的IgG4/IgG陽性比>40%，且IgG4陽性漿細胞>10 /HPF。同時滿足以上條件，可診斷為IgG4-RD。該患者符合的診斷條件包括：①以皮疹為首發(fā)癥狀;②炎癥指標、貧血、免疫球蛋白IgG和IgE水平升高、高球蛋白血癥、自身免疫性溶血性貧血為弱陽性、有淋巴結(jié)腫大[3];③IgG4定量>3.540 g/L;④淋巴結(jié)活檢免疫組化提示IgG4陽性細胞>100個/HPF，IgG4約占IgG陽性細胞的40%;腎穿免疫組化提示IgG4陽性細胞>50個/HPF，其腎臟、淋巴結(jié)、皮損、骨活檢免疫組化均提示IgG4+漿細胞浸潤為主。綜上所述，該患者符合IgG4-RD的診斷標準，該病累及皮膚，在國內(nèi)報道中較罕見，原發(fā)病已累及皮膚、腎臟及血液系統(tǒng)等。紀宗斐等[4]的最新研究顯示，ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI評分對IgG4-RD疾病活動性的評估具有較高診斷價值。IgG4-RD RI評分具有最高的診斷效率;IgG也可作為疾病活動性的標志物，其敏感度和特異度較高，可為IgG4-RD診斷提供切實可靠的依據(jù)。

該病可累及全身各個系統(tǒng)，引起全身臟器的損害，常見累及胰腺、肝膽、唾液腺、淋巴結(jié)等[5]。但IgG4-RD累及皮膚者臨床較少見，約占1%，且好發(fā)于中老年男性，占所有患者的80%，年齡中位數(shù)為58歲。皮損主要分布在頭面部、頸部、軀干、四肢等部位，皮損特點為瘙癢性褐色丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊，其組織病理主要特點為大量IgG4陽性漿細胞浸潤[6-8]。頭頸部常見紅斑樣丘疹，下肢常見銀屑樣皮疹、紫癜樣皮疹[9]。IgG4-RD皮疹根據(jù)皮損中是否有大量漿細胞浸潤，皮疹可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原發(fā)性IgG4皮疹包括皮膚漿細胞增多癥、假性淋巴瘤、伴嗜酸性粒細胞增多的血管淋巴樣增生和米庫利奇病;繼發(fā)性皮疹包括銀屑病樣斑塊、非特異性斑丘疹和紅斑、瘙癢性皮疹、紫癜性皮疹和末端指關(guān)節(jié)缺血[10]。該患者皮損病理提示大量漿細胞及淋巴細胞浸潤，符合Tokura等[11]提出的原發(fā)性皮疹分類。

IgG4-RD早期腎臟損害的病理改變?yōu)榱馨图毎{細胞、單核細胞浸潤，中晚期為腎小管變性、萎縮、腎間質(zhì)大量IgG4+漿細胞浸潤，電鏡下腎小管基底膜電子致密物沉積[12-13]，結(jié)合該病例的腎組織病理結(jié)果，考慮已達到中晚期階段，預(yù)后不良。該病累及血液系統(tǒng)相關(guān)的文獻報道較罕見?；颊哂懈姑?、解稀爛便，不排除疾病累及消化系統(tǒng)，因初診對該疾病認識不足，該患者未完善腹部CT、胃腸鏡、超聲內(nèi)鏡及活檢等檢查，故未進一步排除診斷。IgG4-RD可累及機體各個系統(tǒng)，因此臨床醫(yī)師在工作中需提高警惕，以免漏診。臨床中應(yīng)關(guān)注單個或多個器官腫大、白介素6、干擾素γ等指標出現(xiàn)異常的老年人[14]及血清IgG4值升高、高球蛋白血癥、不明原因淋巴結(jié)腫大的患者，警惕其是否與IgG4-RD相關(guān)。診斷IgG4-RD的金標準是組織病理和免疫組化檢查，因受侵犯的器官或組織會腫脹增大似腫瘤，雒真龍等[15]的臨床研究顯示，臨床可能將其誤診為器官腫瘤而誤治，因此需注意排除腫瘤、神經(jīng)類肉瘤病、朗漢斯細胞增生癥等[16-17]。

IgG4-RD一旦確診，糖皮質(zhì)激素是治療的首選藥物，方案有二，①潑尼松起始劑量0.6～1.0 mg/（kg·d），治療2～4周后逐漸減量，后維持1～3年;②潑尼松起始劑量40 mg/d，連用4周后，在7周內(nèi)每周減5 mg，直至停藥[18]，其停藥指征為臨床癥狀、影像學表現(xiàn)及IgG4水平恢復(fù)正常[19-21]。部分生物學標志物如CCL18（CC-chemokine ligand 18）、RI評分、血清IgG4水平及受累器官數(shù)等可用于輔助診斷和監(jiān)測疾病的發(fā)生發(fā)展[22-23]。同時，Wallace等[24]的臨床研究結(jié)果顯示，血清IgG4升高濃度與疾病的炎癥程度呈正相關(guān)，IgG4+漿細胞浸潤與疾病活動性有密切關(guān)聯(lián)。IgG4水平的再次升高預(yù)示著疾病的臨床復(fù)發(fā)[25]。均為判斷療效及追蹤隨訪提供了一定的依據(jù)。IgG4-RD皮膚受累伴其他器官損害采用激素治療，通常療效欠佳[26]，該病例患者累及皮膚并伴有腎臟及血液系統(tǒng)損害，激素治療有一定療效，其球蛋白較前明顯下降，但患者依從性差，自行停用激素后導(dǎo)致嚴重肺部感染、腎功能衰竭，致其死亡不可逆轉(zhuǎn)。因此患者的依從性及服藥期間密切監(jiān)測激素的毒副作用和不良反應(yīng)極為重要。對復(fù)發(fā)、激素不敏感、難治者，可予聯(lián)合使用免疫抑制劑，必要時使用利妥昔單抗治療，可避免激素不良反應(yīng)，多數(shù)患者預(yù)后好[27]。但因臨床對該病認識不足，本病起病隱匿、病情進展緩慢，患者就醫(yī)意愿不強，易延誤病情。該病例由于未能及時診斷，患者腎臟已經(jīng)受到嚴重損害，因此及時的診斷和治療是關(guān)鍵。

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（收稿日期：2020-06-03）