韋志豪，王紅

阿爾茨海默癥(Al zheimer’s disease，AD)作為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的不可逆退行性疾病之一，是引起癡呆癥最常見的病因，占癡呆的60%～80%[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，目前全世界大約有4500萬人患有癡呆癥，隨著人口的老齡化，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字還會翻倍[1]，這使得癡呆成為全球最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。而我國老齡化也日益嚴(yán)重，根據(jù)相關(guān)社會調(diào)查，我國60歲以上老人患老年癡呆的比例約為4.16%[2]。

AD主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、記憶力減退、行為異常等，并隨著病情發(fā)展逐漸加重，最終因生活不能自理而死于并發(fā)癥[3]。對于AD的治療[4]，目前批準(zhǔn)上市的幾種藥都只是控制癥狀，并不能改變病情的進(jìn)展，更不能治愈AD。而且臨床確診的AD多數(shù)已到中晚期，此時的治療效果更不佳。輕度認(rèn)知障礙(mil d cognit ive impair ment，MCI)是介于正常衰老和AD之間的一種中間狀態(tài)，MCI轉(zhuǎn)化為AD的概率很高，臨床上把MCI看作臨床前期的AD。有相關(guān)統(tǒng)計資料顯示[5]，在未采取干預(yù)措施的前提下，5年后MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的幾率高達(dá)72%。而另有研究表明[6]，在早期AD及MCI階段，采取合理的干預(yù)措施有可能逆轉(zhuǎn)或延緩認(rèn)知能力的下降。因此，探索敏感度高的診斷方法對MCI和早期AD的確診極為重要。

1 AD發(fā)生機(jī)制

目前AD發(fā)病的機(jī)制和病因還未完全探索清楚，現(xiàn)階段比較流行的主要有淀粉樣蛋白級聯(lián)假設(shè)、Tau假說、神經(jīng)遞質(zhì)假說、神經(jīng)炎性假說和遺傳假說等[7]。其特征性病理改變是細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(βamyl oid，Aβ)沉積形成的老年斑(senil e pl aques，SP)和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurof ibr il l ar y t angl es，NFT)[8]。

1.1 淀粉樣蛋白級聯(lián)假設(shè)

生理狀態(tài)下，Aβ除了可以在腦內(nèi)產(chǎn)生，還可以在許多外周器官產(chǎn)生，而且腦內(nèi)、腦外都具有清除Aβ的能力，因此通過腦內(nèi)、腦外共同作用，使得Aβ的產(chǎn)生與降解處于動態(tài)平衡的狀態(tài)，從而避免Aβ對大腦的損傷。但是當(dāng)各種危險因素將這種平衡打破后，將引起Aβ產(chǎn)生過多或者降解減少，從而導(dǎo)致Aβ的異常聚集，形成SP。沉積的Aβ一方面會改變細(xì)胞外環(huán)境，從而引起神經(jīng)元變性，降低了突觸可塑性[9]，并導(dǎo)致神經(jīng)突營養(yǎng)不良性[10]；另一方面可激活膠質(zhì)細(xì)胞，使其產(chǎn)生并釋放炎癥因子，引起神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞還具有吞噬功能，激活后可吞噬、破壞神經(jīng)元[11]。同時，沉積的Aβ還會刺激Tau進(jìn)入毒性狀態(tài)[8]。由此可見，Aβ可能就是AD發(fā)病的“元兇”[12]。

1.2 Tau假說

Tau是一種在神經(jīng)元中表達(dá)的蛋白質(zhì)，生理狀態(tài)下對細(xì)胞骨架中的微管有穩(wěn)定作用，同時還參與神經(jīng)元物質(zhì)運(yùn)輸和細(xì)胞間信息傳遞。當(dāng)Tau磷酸化和去磷酸化的動態(tài)平衡受到破壞后，過度磷酸化的Tau沉積在細(xì)胞內(nèi)形成NFT。研究表明[13]，過度磷酸化的Tau異常聚集可能會減少AD中的神經(jīng)突密度和離散度。而且Bl oom等[14]發(fā)現(xiàn)，過度磷酸化發(fā)生在Aβ的下游，積累的Aβ可能刺激Tau從正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘誀顟B(tài)。此外，過度磷酸化的Tau通過正反饋回路又進(jìn)一步促進(jìn)Aβ的沉積[15]。

1.3 膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)假說

正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共同維持神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，大腦產(chǎn)生的Aβ通過小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能清除。在AD早期階段[16]，小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和產(chǎn)生降解酶，清除Aβ聚集物和壞死神經(jīng)元，從而延緩AD進(jìn)程。但在AD進(jìn)展期時，大量Aβ聚集和過度磷酸化Tau刺激膠質(zhì)細(xì)胞異常激活[17]，使其分泌大量促炎因子和趨化因子，引起局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元受到嚴(yán)重且不可逆的破壞[18]，尤其是神經(jīng)突密度和離散度降低[13,19]。而且這種神經(jīng)炎癥反應(yīng)是自給自足的且永久存在的。

除此以外，Evans等[20]認(rèn)為APOE e4等位基因攜帶者也可能處于認(rèn)知下降和AD的較高風(fēng)險中，并且Sl at t ery等[21]和Mol e等[22]也分別探究載脂蛋白ε4對灰質(zhì)、白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變。另外，Metzl er-Baddel ey等[23]也探究發(fā)現(xiàn)中年肥胖可能是晚期AD的危險因素，這可能是與肥胖相關(guān)的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致邊緣結(jié)構(gòu)受損。由此可見，AD的發(fā)病可能是由多因素、多機(jī)制相互作用的復(fù)雜過程[4,24]。但這些不同機(jī)制最終的結(jié)果都是神經(jīng)元的纖維纏結(jié)和變性壞死[25]，神經(jīng)突密度及離散度降低[13,19]。

2 NODDI技術(shù)背景及成像原理

對于組織微觀結(jié)構(gòu)的改變，擴(kuò)散磁共振成像(dif f usion magnet ic r esonance imaging，dMRI)已成為常用的檢查方法之一。傳統(tǒng)的擴(kuò)散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)的理論基礎(chǔ)是假定水分子在各個方向的擴(kuò)散是自由、不受限的，即高斯運(yùn)動。但在實(shí)際人體組織中的水分子擴(kuò)散并不是完全自由且不受限的，細(xì)胞膜、細(xì)胞器等都會限制水分子的自由擴(kuò)散，即非高斯運(yùn)動，因此DTI的兩個重要參數(shù)部分各向異性分?jǐn)?shù)(r act ional anisotr opy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散系數(shù)(mean dif f usivit y，MD)都缺乏特異性。基于此缺點(diǎn)，Jensen等[26]提出以非高斯分布模型為基礎(chǔ)的另一種dMRI——擴(kuò)散峰度成像(dif f usion kur t osis imaging，DKI)，該模型將水分子真實(shí)的擴(kuò)散位移與理想狀態(tài)下的水分子擴(kuò)散位移間的偏離用峰度來量化，使得水分子擴(kuò)散受限的程度和不均質(zhì)性得到更準(zhǔn)確的反應(yīng)。其參數(shù)包括平均峰度(mean kur t osis，MK)、峰 度 各 項(xiàng) 異 性(kurt osis anisot ropy，KA)、軸 向 峰 度(axial kur t osis，AK)和徑向峰度(r adial kur t osis，RK)，其中MK最具有價值，能反映感興趣區(qū)組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，MK越大，組織微結(jié)構(gòu)就越復(fù)雜。所以在評估組織微結(jié)構(gòu)能力方面，DKI比DTI更具有特異性。但DKI只是DTI模型在數(shù)學(xué)上的延伸，組織內(nèi)非高斯分布的內(nèi)在生理機(jī)制并不能得到真實(shí)反映。所以，Zhang等[27]通過在受阻與受限復(fù)合擴(kuò)散模型的基礎(chǔ)上加入腦脊液隔室，建立了以三室擴(kuò)散模型為基礎(chǔ)的新型擴(kuò)散成像技術(shù)——神經(jīng)突方向離散度和密度成像(neurite dir ect ion disper sion and density imaging，NODDI)，該技術(shù)能區(qū)分細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液這3種微結(jié)構(gòu)組織模型[28]：神經(jīng)突內(nèi)水的擴(kuò)散受限，神經(jīng)突外水的擴(kuò)散受阻，腦脊液水分子完全擴(kuò)散自由。每個隔室中水分子擴(kuò)散互不影響，所以可獲得獨(dú)立的標(biāo)準(zhǔn)化MR參數(shù)[28]：神經(jīng)突內(nèi)體積分?jǐn)?shù)(int r acel l ul ar vol ume f r act ion，Vic)或 神 經(jīng) 突 密度(neur i t e densi t y i ndex，NDI)、神 經(jīng) 突 方 向 離 散 度(orientation dispersion index，ODI)、腦脊液體積分?jǐn)?shù)(isotropic vol ume fraction，Viso)、神經(jīng)突外體積分?jǐn)?shù)(entracellular volume f r action，Vec)，并規(guī)定Viso+Vic+Vec=1。其中NDI和ODI的應(yīng)用價值最高，在白質(zhì)中，ODI可以量化軸突的彎曲和分叉度；在灰質(zhì)中，ODI可以定量估算樹突的分布情況，進(jìn)而直接反映灰質(zhì)的復(fù)雜程度，可見NODDI對灰質(zhì)、白質(zhì)都比較敏感，這將有利于更深入地探索AD病理機(jī)制。

雖然NODDI解決了DTI和DKI所存在的缺點(diǎn)，提高了對組織微觀結(jié)構(gòu)的敏感性和特異性，但NODDI也有不足之處[28]。首先，NODDI用Wat son分布來描述神經(jīng)突方向，這對于非對稱性分布的神經(jīng)突離散模式并不敏感；其次，NODDI對設(shè)備的軟硬件配置要求比較高，不利于在下級醫(yī)院開展該技術(shù)；此外，掃描時間比較長，部分患者難以配合；而且，圖像的后處理也比較繁瑣耗時，難以開展對急癥的應(yīng)用。

3 NODDI在AD中的研究進(jìn)展

AD作為神經(jīng)退行性疾病，其主要病理改變就是神經(jīng)元及神經(jīng)突的變性、喪失，并隨著時間的推移而發(fā)生不可逆加重，直到中晚期，神經(jīng)元大量丟失，引起腦實(shí)質(zhì)大體上的萎縮。傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)磁共振就是通過評估腦實(shí)質(zhì)的萎縮程度來分析AD，但不能評估腦組織微觀結(jié)構(gòu)的改變，所以很難依靠結(jié)構(gòu)磁共振評價MCI和早期AD，而dMRI對組織微觀結(jié)構(gòu)較為敏感。Col on-Per ez等[29]通過對比淀粉樣變性的TgCRND8小鼠模型中白細(xì)胞介素6對腦實(shí)質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，證實(shí)Aβ能降低FA和ODI，但白細(xì)胞介素6產(chǎn)生了“保護(hù)性”作用，抵消了內(nèi)源性Aβ沉積導(dǎo)致的FA降低，反而觀察到FA升高。Col gan等[30]通過在AD的Tau病理模型上對比DKI和NODDI兩種擴(kuò)散模型，發(fā)現(xiàn)在Tau負(fù)擔(dān)程度最高的灰質(zhì)區(qū)域，NODDI和DKI都能將異常改變區(qū)分出來，但僅有來自NODDI模型的神經(jīng)突密度指數(shù)與高磷酸化Tau蛋白水平的組織學(xué)測量相關(guān)，而高磷酸化的Tau蛋白與AD發(fā)病密切相關(guān)。所以，NODDI在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕峡梢詾锳D的病理學(xué)改變提供高特異性的參數(shù)。而Par ker等[31]將NODDI運(yùn)用于年輕AD患者，探究皮質(zhì)區(qū)NODDI指標(biāo)是否比皮質(zhì)宏觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)更可能成為AD病理學(xué)的敏感標(biāo)志物，選取AD的神經(jīng)病理學(xué)改變的早期部位(腸內(nèi)皮質(zhì)、顳下回、顳中回、梭形回位)和中央回作為感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)病例組NDI、ODI及皮質(zhì)厚度都有所降低，在調(diào)整皮質(zhì)厚度和ODI后，NDI仍然有所降低，調(diào)整皮質(zhì)厚度和NDI后，ODI也明顯低于對照組。而且，NDI的差異不僅存在于萎縮的大腦區(qū)域，在沒有明顯萎縮的區(qū)域(中央回)也存在明顯差異。由此證明皮質(zhì)區(qū)的NODDI指標(biāo)可提供除單獨(dú)的皮質(zhì)變薄之外的與AD有關(guān)的病理學(xué)信息，并支持NODDI指標(biāo)作為AD中皮質(zhì)病理改變的敏感標(biāo)志物。Nichol as等[32]也用NODDI技術(shù)探究MCI和AD患者的腦實(shí)質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)MCI患者顳葉和頂葉皮質(zhì)區(qū)域的NDI均明顯降低，而在AD患者頂葉、顳葉和額葉的皮質(zhì)區(qū)域NDI和ODI均明顯降低。在控制了皮質(zhì)厚度后，比較相同大腦區(qū)域內(nèi)的微觀結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)MCI和AD患者的NODDI指標(biāo)也存在差異。此外，對皮質(zhì)厚度正常的MCI患者，顳、頂和后扣帶區(qū)域的皮質(zhì)NDI也有降低。由此可見，NODDI指標(biāo)既能檢測宏觀結(jié)構(gòu)變化，又能在宏觀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前，檢測MCI和早期AD皮質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)的病理改變。而對于白質(zhì)區(qū)域的探究，F(xiàn)u等[33]運(yùn)用NODDI和DTI兩種擴(kuò)散模型分別探究正常人、MCI和AD腦白質(zhì)區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常人相比，MCI和AD組的NDI和ODI值顯著降低，Viso值顯著升高；但MCI組的FA值沒有顯著差異，而AD組的FA值明顯低于正常，由此可見NDI和ODI對白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化的敏感性高于FA。所以，NODDI在MCI和早期AD的診斷中可能優(yōu)于DTI。

4 展望

傳統(tǒng)DTI雖然能檢測腦組織微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，但該技術(shù)存在明顯不足之處。DTI不能準(zhǔn)確分析白質(zhì)纖維分叉和交叉，對同向性組織(如腦皮質(zhì)、胼胝體)敏感性和特異性更低，而NODDI作為一項(xiàng)新型擴(kuò)散磁共振技術(shù)，克服DTI的這些缺點(diǎn)，可定量描述神經(jīng)突密度和方向離散度，而神經(jīng)突密度和方向離散度都是影響FA值大小的因素，所以，NODDI參數(shù)能進(jìn)一步分析FA變化的具體原因，從而對病變微觀結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行更深入、更精確的描述。相對于DTI，NODDI的應(yīng)用范圍也更廣，不僅能應(yīng)用于白質(zhì)，還能應(yīng)用于灰質(zhì)，并且NODDI的擴(kuò)散模型更接近神經(jīng)組織真實(shí)的微環(huán)境，所以，NODDI參數(shù)具有更高的敏感性和特異性。隨著全球人口老齡化加劇，深入探尋AD的發(fā)病機(jī)制以及病理改變尤為重要。因此，探索NODDI技術(shù)能否為評價AD腦組織微觀結(jié)構(gòu)提供敏感度和特異度更高的指標(biāo)具有重要意義。根據(jù)我院及科室現(xiàn)有的條件，該課題擬采用NOODI技術(shù)探究MCI、AD患者與正常腦組織微觀結(jié)構(gòu)差異，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步探討MCI及AD患者這些差異的關(guān)聯(lián)性，從而了解MCI、AD以及從MCI進(jìn)展到AD腦組織微觀結(jié)構(gòu)的演變過程，為進(jìn)一步探索AD的病理生理機(jī)制、早期診斷以及治療和預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供更多科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，雖然NOODI有自身的不足，但作為新型dMRI技術(shù)，仍然具有很大優(yōu)勢和潛力，用NODDI技術(shù)探究AD患者腦組織微觀結(jié)構(gòu)改變也是可行的，并且具有重要意義和價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。