王肖，張皓，魯忠燕，翟曉靜，王俊華

糖尿病(diabet es mel l it us，DM)是一個(gè)世界性健康問題，由其引發(fā)的慢性腎臟病稱為糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)，它是導(dǎo)致終末期腎病(end st age renal disease，ESRD)的主要原因[1]。目前，DKD的臨床診斷主要依靠尿微量白蛋白檢測(cè)、估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated gl omer ul ar f il tr at ion r at e，eGFR)和腎臟病理活檢，但由于其均有自身局限性，易受生理、病理及創(chuàng)傷因素影響，難以常規(guī)廣泛應(yīng)用。MRI具有良好組織對(duì)比度、多參數(shù)及多方位成像的優(yōu)勢(shì)，不僅能較準(zhǔn)確顯示組織的形態(tài)和解剖結(jié)構(gòu)，還在明確DKD診斷、提示分期及評(píng)價(jià)腎功能方面發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)成為目前的研究熱點(diǎn)。

近年應(yīng)用于臨床及科研評(píng)價(jià)DKD的MRI技術(shù)主要有Dixon水脂分離技術(shù)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ar t er ial spin l abel ing，ASL)技術(shù)、磁共振彈性成像(magnetic r esonance el astography，MRE)技術(shù)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(int ravoxel incoher ent mot ion，IVIM)技術(shù)和血氧水平依賴成像(bl ood oxygenat ion l evel-dependent，BOLD)技術(shù)。本文將簡(jiǎn)述其技術(shù)原理，著重闡述其在DKD中的應(yīng)用。

1 Dixon水脂分離技術(shù)在DKD中的應(yīng)用

Dixon技術(shù)的原理是基于化學(xué)位移效應(yīng)，利用水和脂肪中氫質(zhì)子共振頻率差異(約3.4 ppm)，通過控制回波時(shí)間(echo t ime，TE)，獲得反映水信號(hào)和脂肪信號(hào)的圖像[2]。多項(xiàng)研究[3-4]表明應(yīng)用Dixon技術(shù)所測(cè)脂肪分?jǐn)?shù)(f at f ract ion，F(xiàn)F)與MRS測(cè)量的FF具有一致性，并且較MRS更具有優(yōu)勢(shì)：對(duì)比1H-MRS可覆蓋更大的空間面積；在對(duì)腎臟等臟器脂質(zhì)含量測(cè)量時(shí)，Dixon技術(shù)采用屏氣采集，可避免MRS所需的呼吸運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償；圖像后處理可精確勾畫感興趣區(qū)做到精準(zhǔn)測(cè)量。因此，Dxion技術(shù)得到快速發(fā)展，廣泛應(yīng)用于定量人體各組織器官脂質(zhì)含量。

文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)各種原因?qū)е掠坞x脂肪酸及甘油三酯在非脂肪組織長(zhǎng)期堆積時(shí)，會(huì)發(fā)生慢性炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)，形成組織脂毒性，損傷人體器官[5]。正常人體腎臟實(shí)質(zhì)脂質(zhì)含量非常低，F(xiàn)F為0.4～0.7%[4,6]，即使很小幅度升高，也可能會(huì)對(duì)DKD腎臟損傷進(jìn)展產(chǎn)生影響。Yokoo等[7]應(yīng)用3D多回波Dixon序列和質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)重建對(duì)29例2型糖尿病(t ype 2 diabet es mel l it us，T2DM)患者及40例非T2DM健康人群進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組腎實(shí)質(zhì)FF[(2.18±2.52)%]顯著高于非T2DM組腎實(shí)質(zhì)FF[(0.8±2.63)%](P＜0.001)，認(rèn)為T2DM會(huì)導(dǎo)致腎臟實(shí)質(zhì)脂質(zhì)含量增加，此結(jié)論得到多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持[8-9]。Wang等[10]為進(jìn)一步研究Dixon技術(shù)所測(cè)腎實(shí)質(zhì)FF對(duì)于DKD早期腎損傷的提示意義，納入61例T2DM患者(無腎損傷正常白蛋白尿組40例，早期腎損傷微量白蛋白尿組21例)和34例非T2DM健康志愿者，通過采用三點(diǎn)式Dixon序列進(jìn)行掃描，結(jié)果顯示微量白蛋白尿組腎實(shí)質(zhì)FF顯著高于正常白蛋白尿組和健康志愿者組[分別為(5.6±1.3)%、(4.7±1.1)%和(4.3±0.5)%；P＜0.001]。由此看出，利用Dixon水脂分離技術(shù)不僅可以無創(chuàng)性評(píng)估T2DM患者和健康人群的腎實(shí)質(zhì)脂質(zhì)含量，還有望通過監(jiān)測(cè)腎實(shí)質(zhì)FF的變化來診斷DKD早期腎臟損害。

2 動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)在DKD中的應(yīng)用

ASL作為一種反映組織血流灌注的功能性磁共振成像(f unctional MRI，f MRI)技術(shù)，其原理是利用反轉(zhuǎn)射頻脈沖在成像平面附近標(biāo)記動(dòng)脈血中的水質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，在血流進(jìn)入成像平面后獲得“標(biāo)記像”，然后對(duì)未施加反轉(zhuǎn)脈沖的同一層面進(jìn)行信號(hào)采集，獲得“未標(biāo)記像”，再將二者相減，去除靜態(tài)組織信號(hào)，從而獲得血流灌注信息[11]。

早期階段ASL技術(shù)主要應(yīng)用于腦組織研究，近年隨技術(shù)不斷改良，其在外周器官同樣有著廣闊應(yīng)用空間。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究表明，應(yīng)用ASL技術(shù)測(cè)得的腎臟血流量(r enal bl ood f l ow，RBF)與CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描所測(cè)結(jié)果具有良好的相關(guān)性[12-14]。Kim等[15]的研究結(jié)果提示ASL-MRI是一種測(cè)量腎皮質(zhì)灌注的可重復(fù)方法。且Cut aj ar等[16]在不同時(shí)間段利用ASL技術(shù)測(cè)量健康人腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)灌注值，結(jié)果沒有顯著差異。Li等[17]通過運(yùn)用ASL技術(shù)對(duì)33例Ⅲ期[eGFR在30～59 mL/(min·1.73 m2)]DKD患者與30例健康志愿者對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)DKD組腎臟皮、髓質(zhì)RBF與eGFR呈正相關(guān)，且與正常對(duì)照組相比，DKD組皮質(zhì)RBF與eGFR均顯著降低約50%，提示ASL技術(shù)可用于評(píng)估DKD進(jìn)展早期的腎功水平，與章娜等[18]和Mora-Gut iérr ez等[19]的結(jié)論一致。同樣，在劉波等[20]的研究中，中重度組DKD[eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)]腎皮質(zhì)RBF值明顯低于輕度組[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)]、單純DM組及正常組，認(rèn)為ASL可定量評(píng)估不同分期DKD患者腎皮質(zhì)灌注水平，且RBF值能夠作為判斷DM患者腎功能水平的影像學(xué)指標(biāo)，此結(jié)果在Br own等[21]的研究中亦得到進(jìn)一步驗(yàn)證。總之，ASL技術(shù)可信度及可重復(fù)性高，在無創(chuàng)獲得DKD患者腎臟皮質(zhì)灌注信息的同時(shí)，對(duì)DKD不同分期特別是進(jìn)展早期腎臟功能損害有著重要提示意義。

3 磁共振彈性成像技術(shù)在DKD中的應(yīng)用

“彈性”是人體組織重要物理特性，病變組織與正常組織間存在彈性模量差異，同一組織在不同生理狀態(tài)下彈性模量也往往不同[22]，因此通過檢測(cè)組織彈性特征，可用于疾病診斷。MRE技術(shù)即是以此為基礎(chǔ)，通過對(duì)器官施以震動(dòng)產(chǎn)生剪切波，根據(jù)剪切波在不同硬度組織中傳播速度不同，從而非侵入性定量檢測(cè)軟組織彈性及結(jié)構(gòu)[21]。

相關(guān)研究表明，腎臟的彈性(或硬度)與纖維化程度有關(guān)，而腎臟纖維化是導(dǎo)致DKD進(jìn)行性腎損傷重要組成部分[23-27]，故通過檢測(cè)DM患者腎臟硬度變化，可對(duì)臨床早期預(yù)防DKD及改善、延緩腎臟纖維化的療法評(píng)估給予提示。Lee等[24]和Kir pal ani等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腎臟硬度與腎臟纖維化程度呈正相關(guān)。然而，Br own等[21]依據(jù)eGFR將DKD分為5期，應(yīng)用MRE和ASL技術(shù)測(cè)量30例DKD患者及13例健康志愿者腎皮質(zhì)硬度和皮、髓質(zhì)RBF值，結(jié)果顯示，剪切波在90 Hz時(shí)第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期DKD腎皮質(zhì)硬度值明顯低于正常組，且腎皮質(zhì)硬度值與eGFR呈正相關(guān)，另外，ASL所測(cè)DKD(Ⅲ～Ⅴ期)腎皮質(zhì)RBF值較正常組顯著降低，并與90 Hz時(shí)MRE測(cè)量腎皮質(zhì)硬度值明顯正相關(guān)，認(rèn)為腎臟皮質(zhì)硬度降低對(duì)DKD腎功能惡化有提示意義，并預(yù)測(cè)DKD腎皮質(zhì)硬度降低可能與血流灌注減低有關(guān)。War ner等[26]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣報(bào)道腎臟血流減少與腎皮質(zhì)硬度降低相關(guān)。以上腎臟硬度與纖維化程度研究結(jié)果的差異在Kor smo等[27]的研究中可能得到解釋，其發(fā)現(xiàn)腎臟在低灌注條件下髓質(zhì)硬度與纖維化程度正相關(guān)，而皮質(zhì)硬度與纖維化程度不具相關(guān)性，甚至硬度較正常略有減低，在結(jié)合War ner等[26]的研究后提出組織低灌注和纖維化之間可能存在一個(gè)閾值，在該閾值處由進(jìn)行性纖維化引起的內(nèi)在組織硬度增加會(huì)被低灌注所產(chǎn)生的掩蓋效應(yīng)(組織充盈度降低)所抵消，即纖維化程度超過掩蓋效應(yīng)時(shí)，組織硬度的增加才會(huì)被檢出。Br own等[21]關(guān)于DKD腎臟血流灌注部分的研究與之前研究[17-20]結(jié)果相符，因此，雖然DKD腎臟纖維化持續(xù)發(fā)展，但其應(yīng)用MRE測(cè)量的結(jié)果可能更大程度反映的是血流灌注對(duì)腎皮質(zhì)硬度的影響，對(duì)于DKD腎功損害進(jìn)展的提示存在一定局限性。另外，Kor smo等[27]還發(fā)現(xiàn)低灌注情況下腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)纖維化程度存在相關(guān)性，因腎髓質(zhì)不易受血流灌注因素影響，故認(rèn)為在一定條件下通過MRE評(píng)估的腎髓質(zhì)硬度可作為替代皮質(zhì)纖維化程度的影像學(xué)指標(biāo)，這為未來MRE技術(shù)應(yīng)用于腎臟疾病提供了新思路。綜上，MRE技術(shù)使“影像觸診”成為可能，在檢測(cè)DKD腎臟皮質(zhì)硬度變化的同時(shí)，還可側(cè)面反映腎臟血流灌注改變，在DKD的臨床應(yīng)用中具有很好的發(fā)展?jié)摿Γ写M(jìn)一步發(fā)掘和研究。

4 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像技術(shù)在DKD中的應(yīng)用

IVIM技術(shù)采用多b值成像，用D值反映組織內(nèi)真實(shí)水分子擴(kuò)散(ADCd)情況，以D*值代表微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(ADCp)，并通過灌注分?jǐn)?shù)(Fp)f值表示微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散在體素內(nèi)總擴(kuò)散中所占比例，其可以更為精細(xì)顯示組織的微觀結(jié)構(gòu)及功能改變[28]。

Deng等[29]對(duì)19例DKD患者[eGFR在80～120 mL/(min·1.73 m2)]和12例健康志愿者運(yùn)用IVIM技術(shù)進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)DKD組與健康組相比，腎臟D值顯著降低、f值顯著升高、D*值在兩組間沒有顯著差異。同時(shí)，AUC曲線下面積提示D值、f值的診斷效能較高，且差異不明顯，表明IVIM技術(shù)檢測(cè)到的腎臟D值、f值變化可作為DKD早期診斷指標(biāo)。李標(biāo)達(dá)等[30]根據(jù)eGFR和尿蛋白排泄率將DKD分為5期進(jìn)行IVIM多b值成像和多參數(shù)診斷效能評(píng)估，結(jié)果顯示D值能夠較敏感反映早期(Ⅰ～Ⅲ期)DKD腎臟水分子擴(kuò)散功能減低，并對(duì)DKD(Ⅰ+Ⅱ)期與Ⅲ期的鑒別診斷有較高準(zhǔn)確度，同時(shí)D、D*、f值三者對(duì)于DKDⅢ期向Ⅳ期進(jìn)展有較高的診斷效能。此外，李標(biāo)達(dá)等[30]還發(fā)現(xiàn)f值可在早期DKD中更好地反映腎臟病理生理功能改變，與Mogensen等[31]的結(jié)論一致，認(rèn)為隨DKD病程進(jìn)展腎臟灌注功能受損可被D*值所反映，而f值因受腎小管液體流動(dòng)灌注的影響，反而更加能夠反映早期DKD腎臟代償高灌注狀態(tài)下的病理生理狀態(tài)。可見，IVIM技術(shù)所測(cè)D、D*、f值在DKD進(jìn)展的不同階段，各自具有代表優(yōu)勢(shì)，能夠起到早期預(yù)警和監(jiān)測(cè)病情作用。

5 血氧水平依賴成像技術(shù)在DKD中的應(yīng)用

BOLD-MRI是以順磁性脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對(duì)比劑評(píng)估組織氧分壓變化，從而對(duì)實(shí)體器官氧合水平進(jìn)行無創(chuàng)性檢測(cè)的一種影像學(xué)技術(shù)，其利用順磁效應(yīng)可縮短T2或T2*值來間接評(píng)估血氧含量，同時(shí)用表觀弛豫率R2*值(R2*=1/T2*)反映BOLD-MRI的信號(hào)強(qiáng)度(R2*值與組織脫氧血紅蛋白含量呈正比，與組織氧分壓呈反比)，現(xiàn)臨床多用R2*值評(píng)價(jià)組織缺氧程度[32]。

研究表明慢性缺氧和腎臟纖維化是DKD在內(nèi)多種腎臟疾病共同的病理基礎(chǔ)[23,25,27,33]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示，BOLD-MRI是一種可重復(fù)性高并能夠敏感反映組織缺氧程度的MRI技術(shù)[34]。Yin等[35]依據(jù)Mogensen分期將DKD患者分為Ⅰ+Ⅱ期組、Ⅲ期組、Ⅳ期組和Ⅴ期組，應(yīng)用BOLD-MRI技術(shù)與健康組進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)DKD早期(Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ期)腎髓質(zhì)R2*值顯著高于Ⅳ期、Ⅴ期及健康志愿者，而DKD早期組及健康組腎皮質(zhì)R2*值顯著低于Ⅳ期、Ⅴ期組。另外，DKD患者腎臟髓質(zhì)R2*值和eGFR呈正相關(guān)，腎臟皮質(zhì)R2*值和eGFR呈負(fù)相關(guān)，表明BOLD-MRI所測(cè)皮、髓質(zhì)R2*值在區(qū)分DKD進(jìn)展階段及評(píng)估腎功方面具有一定臨床價(jià)值，與蔣振興等[34]的研究結(jié)論相符。Yin等[35]在進(jìn)一步利用MCR值(腎髓質(zhì)與腎皮質(zhì)R2*值之比)評(píng)估研究DKD不同分期腎臟皮、髓質(zhì)氧梯度差異過程中發(fā)現(xiàn)，MCR值在DKD早期階段顯著升高，晚期階段(Ⅳ、Ⅴ期)明顯減低，且MCR值降低以后，出現(xiàn)大量蛋白尿，提示MCR值逆轉(zhuǎn)后腎功損傷加劇，認(rèn)為MCR值的動(dòng)態(tài)變化能夠反映DKD患者腎臟損傷從代償階段過渡到器質(zhì)性損害階段的病理生理改變。Wang等[34]結(jié)合病理對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者在MCR值逆轉(zhuǎn)降低階段，腎小球系膜細(xì)胞明顯增殖并形成硬化結(jié)節(jié)，證實(shí)了其病程已發(fā)展為器質(zhì)性不可逆損害階段。因此，臨床上可通過BOLD-MRI監(jiān)測(cè)患者腎臟皮、髓質(zhì)R2*值的變化及MCR值的逆轉(zhuǎn)，來判斷DKD的進(jìn)展及預(yù)后。

6 問題與展望

上述MRI技術(shù)在DKD中的應(yīng)用目前仍處于研究初期階段，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于DKD的分期尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且部分技術(shù)易受到呼吸運(yùn)動(dòng)、腎臟血流灌注等生理因素影響，因此一定程度上限制了其在臨床中的應(yīng)用。然而，對(duì)于DKD的早期診斷、腎功能評(píng)估、臨床分期及病情進(jìn)展方面MRI為臨床提供了更多的影像學(xué)信息，最終可使DKD患者受益，故在此基礎(chǔ)上有關(guān)DKD患者預(yù)后判斷和治療效果評(píng)估方面的研究亦具有重要意義，可作為今后的研究重點(diǎn)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。