乳腺癌MRI影像組學(xué)的研究進(jìn)展

王中一，毛寧，謝海柱*

作者單位：1.山東省濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，煙臺(tái)264000；2.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院影像科，煙臺(tái)264000

乳腺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性死亡的第二大癌癥[1]。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，乳腺癌早期診斷、早期治療是臨床中的關(guān)鍵問題。這一過程中，醫(yī)學(xué)成像技術(shù)是必不可少的。其中，MRI 因其較高的軟組織分辨率，作為目前診斷乳腺癌常用的成像方式。利用動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)等序列，獲得更多、更準(zhǔn)確的腫瘤信息。然而這些醫(yī)學(xué)圖像中含有我們?nèi)庋塾^察不到的信息。在過去幾年，學(xué)者指出這種信息可以通過紋理和形狀等分析從影像中提取，伴隨計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展，影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。本文就乳腺癌MRI 影像組學(xué)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

“組學(xué)”是一種起源于分子生物學(xué)的術(shù)語，用來表征DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝物[2]。影像組學(xué)概念最初由一位美國學(xué)者于2010年提出[3]，它的提出是基于一種假設(shè)，即所提取的影像特征是發(fā)生在組織基因型和表型特征相關(guān)的遺傳和分子水平上的產(chǎn)物[4-5]。它從影像中高通量提取定量特征，創(chuàng)建高維數(shù)據(jù)集，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，從而輔助臨床決策，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療[6-7]。影像組學(xué)是一種分析框架，適用于各種目標(biāo)部位和成像方式，一般包括以下幾個(gè)步驟：圖像采集與重建、病灶分割、特征提取和特征分析(特征篩選和模型建立)。傳統(tǒng)影像組學(xué)特征包含形態(tài)學(xué)、直方圖、紋理以及變換特征[2]。

2 影像組學(xué)在乳腺良惡性鑒別中的應(yīng)用

DCE-MRI可以提供有關(guān)血管生成的功能性信息，可以將其作為腫瘤的特定特征[8]。Lo Gullo 等[9]針對96 例BRCA 突變患者的116 例BI-RADS 3 或者BI-RADS 4 類1 cm 以下 乳腺病變進(jìn)行研究，從DCE-MRI 和T1 加權(quán)成像中提取了102 個(gè)影像組學(xué)特征，并結(jié)合臨床因素來鑒別良惡性，建立的預(yù)測模型鑒別能力優(yōu)于放射科醫(yī)師，從而減少了良性小病灶不必要的活檢。但研究為單中心，存在樣本量小，數(shù)據(jù)偏移等局限性，并且由于病灶較小導(dǎo)致勾畫ROI 過程中存在一定困難和誤差。DWI 通過描述組織的擴(kuò)散率，可以反映組織微環(huán)境和膜完整性[10]，被認(rèn)為是提高乳腺良惡性鑒別最有價(jià)值的序列[11]，近期研究指出定量DCE 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)具有更好的診斷準(zhǔn)確性[12-13]。Zhang 等[14]則利用多種MRI 序列包括T2 加權(quán)成像、DCE 參數(shù)(Ktrans，Kep，and Vp)、DKI、ADC 和T1 加權(quán)成像進(jìn)行影像組學(xué)分析，采用支持向量機(jī)方法分別建立單序列和多序列聯(lián)合模型來預(yù)測乳腺病灶良惡性，最終聯(lián)合模型表現(xiàn)最好(AUC＝0.921)，其中T1 加權(quán)成像和ADC 影像特征的融合并未提高模型的效能。Truhn 等[15]通過對乳腺DCE-MRI 圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析和深度學(xué)習(xí)來預(yù)測強(qiáng)化病灶的良惡性，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)模型表現(xiàn)要優(yōu)于影像組學(xué)模型，但是均明顯低于放射科醫(yī)師的診斷能力，可能與樣本量較小、納入患者的高患癌風(fēng)險(xiǎn)和診斷醫(yī)師的水平有關(guān)。作者還研究了模型在小病灶組和不同樣本量組的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)模型小病灶良惡性鑒別能力仍好于影像組學(xué)模型，但容易受到樣本量的影響。本研究團(tuán)隊(duì)[16]則從DWI 中提取紋理特征，并研究這些特征在乳腺癌與纖維腺瘤之間的差異性，發(fā)現(xiàn)兩者間方差、標(biāo)準(zhǔn)差、強(qiáng)度及分位數(shù)(5、10、25、50、75、90、95)等存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但本研究數(shù)據(jù)量較小，缺乏非腫塊型、不同病理類型、分子分型的乳腺癌，研究結(jié)果缺乏驗(yàn)證集驗(yàn)證。目前乳腺良惡性方面文章開始聚焦于小病灶，DCE 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、MRI 多序列聯(lián)合及深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用有助于提高模型效能。但研究多為單中心，受到了樣本量的限制。

3 影像組學(xué)在乳腺癌受體類型、分子分型中的應(yīng)用

不同分子分型在治療方案、治療效果及預(yù)后方面具有差異性[17]，乳腺癌受體類型及分子亞型的確定對制定患者治療策略至關(guān)重要。Xie 等[18]等從134 例乳腺癌患者的DCE、DWI圖像中提取特征，建立不同的影像組學(xué)模型來鑒別分子亞型、三陰與非三陰型乳腺癌。在四分類任務(wù)中，線性判別分析模型準(zhǔn)確率最高(72.4%)。支持向量機(jī)模型鑒別三陰、非三陰型乳腺癌的準(zhǔn)確率最高(91.0%)?？紤]到磁共振參數(shù)可能影響紋理特征，進(jìn)而影響影像組學(xué)模型的穩(wěn)定性，作者從不同時(shí)間點(diǎn)DCE 和不同b 值DWI 圖像中提取影像組學(xué)特征。但本研究由于其回顧性本質(zhì)，導(dǎo)致了樣本量有限及樣本類型分布不均衡的問題，模型可能沒有得到充分訓(xùn)練。Zhang 等[19]將DCE-MRI 圖像分別輸入到兩種深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分子分型和受體類型預(yù)測，并取得了較好的預(yù)測結(jié)果。然后，作者將深度學(xué)習(xí)模型作為一種預(yù)訓(xùn)練模型重新在不同的患者組之間進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，來探究遷徙學(xué)習(xí)能否提高模型效能。結(jié)果表明遷徙學(xué)習(xí)后模型的準(zhǔn)確率得到明顯提高。大多文章可以實(shí)現(xiàn)受體類型、分子分型的多任務(wù)預(yù)測，利用不同時(shí)間點(diǎn)DCE 及不同b 值DWI 影像特征、深度學(xué)習(xí)或遷徙學(xué)習(xí)可以提高模型效能，但研究多為單中心研究，不均衡、小規(guī)模的樣本量可能會(huì)影響到模型效能。

4 影像組學(xué)在評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的應(yīng)用

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，確定腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是臨床指導(dǎo)制定乳腺癌個(gè)性化治療決策的關(guān)鍵。Liu 等[20]利用影像組學(xué)方法從腫瘤及腫瘤周圍區(qū)域提取特征，結(jié)合臨床因素建立模型來預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，聯(lián)合模型驗(yàn)證集AUC 達(dá)到了0.869。Shan 等[21]定義了三種動(dòng)力學(xué)曲線模式來反映DCE-MRI 不同期之間像素信號(hào)變化，然后結(jié)合從淋巴結(jié)提取的影像組學(xué)特征建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型，驗(yàn)證組AUC達(dá)到了0.86，但是手動(dòng)勾畫目標(biāo)淋巴結(jié)存在難度，雖然提取的特征組內(nèi)相關(guān)系數(shù)大于0.75，但勾畫誤差仍對模型效能產(chǎn)生影響。本研究團(tuán)隊(duì)[22]則直接將DCE 動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為特征，融合DCE-MRI 影像組學(xué)特征建立聯(lián)合模型，較好地預(yù)測了乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。瘤周特征、DCE動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其變化特征的利用有助于提高模型效能。并且由于最近臨床試驗(yàn)的結(jié)論[23]，非前哨淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估成為新的方向，超聲領(lǐng)域目前已有相關(guān)文章[24]。

5 影像組學(xué)在乳腺癌治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是乳腺癌的主要治療方式[25]，大約10%～35%的患者對NAC 不敏感，5%的患者NAC 治療后病情惡化[26]。利用影像組學(xué)方法評(píng)估NAC療效有重要的臨床意義。Liu 等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心回顧性研究，以評(píng)估多參數(shù)MRI 在預(yù)測病理完全緩解方面的表現(xiàn)。研究共納入了586 例患者，利用從T2 加權(quán)、T1 加權(quán)、DWI 和增強(qiáng)序列提取的13 950 個(gè)影像組學(xué)特征，計(jì)算了影像組學(xué)得分，并且在不同的分子亞型組對模型進(jìn)行訓(xùn)練和內(nèi)外部驗(yàn)證，同時(shí)建立臨床模型和聯(lián)合模型進(jìn)行效能比較。結(jié)果表明在不同的分子分型亞組，包含多參數(shù)MRI 影像組學(xué)特征和臨床特征的聯(lián)合模型相較于臨床模型表現(xiàn)更好，但該研究同樣存在樣本量有限、患者分布不均衡的問題。Sutton 等[28]納入了NAC 前后均做過MRI 的乳腺癌患者，同時(shí)提取了NAC 前后的影像組學(xué)特征，并且將NAC 前后特征相減得到新的特征集，來反映治療前后的特征變化，利用這些特征建立了影像組學(xué)模型預(yù)測病理完全緩解，最終展現(xiàn)了較好的預(yù)測能力。乳腺癌NAC后特征在療效評(píng)估方面同樣具有重要的意義，多中心研究保證了模型的泛化能力，是未來影像組學(xué)的發(fā)展方向，但由于NAC 作為乳腺癌重要治療手段，效果較好，樣本不均衡的問題較突出，可能影響模型訓(xùn)練效果。

6 影像組學(xué)在乳腺癌預(yù)后分析的應(yīng)用

Nam 等[29]研究了乳腺癌MRI 影像組學(xué)特征和預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的多基因檢測之間的潛在關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)研究回顧性納入了127例ER陽性浸潤性乳腺癌的患者，從DCE-MRI序列中自動(dòng)提取了158 種影像組學(xué)特征。研究發(fā)現(xiàn)LASSO 建立的影像組學(xué)得分、Ki-67表達(dá)、p53與Oncotype DX計(jì)算的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)得分相關(guān)聯(lián)，并且影像組學(xué)得分能夠較好的區(qū)分高低風(fēng)險(xiǎn)組，然而乳腺癌復(fù)發(fā)情況需要經(jīng)過長時(shí)間隨訪獲得，文章中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)并不能完全真實(shí)反映復(fù)發(fā)情況。乳腺基因序列同樣包含了預(yù)后信息，結(jié)合乳腺癌基因數(shù)據(jù)的多尺度研究是影像組學(xué)新的發(fā)展方向。

7 影像組學(xué)的發(fā)展方向

7.1 多中心研究

目前乳腺影像組學(xué)研究中，單中心的回顧性研究占主體。然而，盡管單中心內(nèi)部驗(yàn)證已經(jīng)成為研究中重要的環(huán)節(jié)，但由于回顧性研究的本質(zhì)、人群種族、地區(qū)等方面的差異，使單中心研究結(jié)果的穩(wěn)定性值得懷疑，因此，多中心研究成為影像組學(xué)的未來趨勢。

7.2 多尺度、多模態(tài)研究

醫(yī)學(xué)圖像并不是顯示腫瘤信息的唯一方式，一些研究結(jié)果表明血液指標(biāo)和生物標(biāo)志物、病理及基因信息等同樣包含腫瘤信息，對揭示腫瘤異質(zhì)性有著重要的作用。Shao 等[30]從四家醫(yī)院981 例患者多參數(shù)MRI 和病理全視野數(shù)字切片(whole slide image，WSI)中提取定量影像特征，建立了影像病理模型來預(yù)測直腸癌放化療療效，這項(xiàng)研究為影像組學(xué)的發(fā)展提供了新的方向，即“影像病理組學(xué)”，證明影像組學(xué)已經(jīng)向多尺度的研究方向發(fā)展。另外，不同的成像方式可能包含不同的腫瘤信息，例如，本團(tuán)隊(duì)近期分別進(jìn)行了各種模態(tài)的影像組學(xué)研究[31-33]，證明不同模態(tài)影像組學(xué)特征均具有重要意義。融合來自多種成像方式的特征，將有助于提高影像組學(xué)模型的效能。

7.3 深度學(xué)習(xí)

影像組學(xué)研究在很大程度上依賴于機(jī)器學(xué)習(xí)，傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)最顯著的區(qū)別是使用了手動(dòng)特性，這意味著我們需要為不同的任務(wù)設(shè)計(jì)不同的特征，并且多為人工勾畫ROI，總體過程費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且容易受到人為因素干擾。深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)可以從數(shù)據(jù)本身學(xué)習(xí)到具體的特征，不需要指定預(yù)定義的特征，這意味著人們可以用同樣的深度學(xué)習(xí)方法來解決許多不同的任務(wù)，作為一種端到端的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)整個(gè)學(xué)習(xí)過程無需人的參與，效率更高、結(jié)果更可靠。因此深度學(xué)習(xí)促進(jìn)了目前影像組學(xué)的發(fā)展[34-35]。

8 總結(jié)

目前乳腺癌MRI 影像組學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，主要應(yīng)用于良惡性鑒別、受體和分子分型分類、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、療效評(píng)估及預(yù)后方面的研究。然而，目前影像組學(xué)多為單中心、單模態(tài)研究，數(shù)據(jù)量通常較小，且傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，干擾因素較多，效率較低，未來影像組學(xué)正向多中心、多尺度、多模態(tài)及深度學(xué)習(xí)方向發(fā)展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。