伍思穎 伍偉鋒

隨著年齡增大，房間隔缺損(ASD)患者的肺動(dòng)脈高壓(PH)發(fā)生率逐漸升高，中重度PH的發(fā)生率為9%～22%[1-2]。在PH靶向藥物治療時(shí)代，成人ASD合并PH的缺損閉合治療有了新進(jìn)展。

1 ASD合并PH的分類

根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)PH指南、2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)及2020年ESC的成人先天性心臟病(ACHD)處理指南[3-5]，ASD患者的PH包括毛細(xì)血管前PH和毛細(xì)血管后PH 2種類型。

1.1 毛細(xì)血管前PH

毛細(xì)血管前PH是ASD相關(guān)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(PAH-ASD)，根據(jù)2020年ESC的ACHD處理指南[5]，右心導(dǎo)管檢查診斷PAH標(biāo)準(zhǔn)：平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)>20 mmHg，肺動(dòng)脈楔壓(PAWP)≤15 mmHg,肺血管阻力(PVR)≥3 WU(1 WU=1 mmHg·min-1·L-1)。PAH-ASD主要由于心房水平的左向右分流所致(在某些情況下PAH與分流大小并不成比例)。在PAH-ASD患者中，一部分患者PAH是可逆的，缺損閉合治療可使患者獲益；另一部分患者PAH不可逆，禁忌行ASD閉合治療。然而，有關(guān)PAH是否可逆的判斷標(biāo)準(zhǔn)仍然有爭(zhēng)議，如何準(zhǔn)確識(shí)別PAH可逆的ASD成人患者并行缺損閉合治療是目前的臨床難題。

1.2 毛細(xì)血管后PH

毛細(xì)血管后PH包括2種情況。一是ASD合并二尖瓣狹窄(MS)，即魯?shù)前秃站C合征(Lutembach′s syndrome)[6]，多見于女性；二是ASD伴左心室舒張末期壓力升高，常見于老年高血壓、缺血性心臟病、糖尿病及慢性腎臟疾病患者。這兩種情況都會(huì)導(dǎo)致左房壓力升高，最終導(dǎo)致左向右分流增加及肺/體循環(huán)血流量比值(Qp/Qs)增大[7-8]。

已有臨床研究表明，對(duì)于ASD合并PH的成人患者，只有PAH是輕度或有基于導(dǎo)管血流動(dòng)力學(xué)的可逆性指征，經(jīng)導(dǎo)管封堵或外科修補(bǔ)才安全有效。對(duì)于繼發(fā)孔型ASD合并PAH成人患者，尤其是年齡偏大患者，首選經(jīng)導(dǎo)管封堵治療。這些患者往往有高血壓、缺血性心臟病等共存疾病，經(jīng)導(dǎo)管封堵可避免全身麻醉和體外循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)，在術(shù)中可充分評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)，必要時(shí)可進(jìn)行試封堵，為安全封堵提供更多證據(jù)[9-10]。

2 不同類型PH的缺損閉合治療策略

PVR是評(píng)估肺血管病(PVD)最常用指標(biāo)。2015年ESC的PH指南及2020年ESC的ACHD處理指南均用PVR的界定值作為缺損閉合治療唯一判斷指標(biāo)，而2018年AHA/ACC指南則用肺/體循環(huán)阻力比值(PVR/SVR)和(或)肺/體動(dòng)脈壓比值(Pp/Ps)作為判斷指標(biāo)。基于以PVR為核心的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，ASD合并PH閉合治療策略有以下3種。

2.1 成人PAH-ASD常規(guī)的缺損閉合治療

根據(jù)2018年AHA/ACC的ACHD處理指南[4]，對(duì)伴明顯左向右分流的成人PAH-ASD患者,閉合治療適應(yīng)證為右房和(或)右室擴(kuò)大，Qp/Qs≥1.5，Pp/Ps<1/2，PVR/SVR<1/3，靜息或運(yùn)動(dòng)時(shí)無發(fā)紺，有心功能受損(Ⅰ類推薦，證據(jù)級(jí)別B)或無癥狀(Ⅱa類推薦，證據(jù)級(jí)別C)。2020年ESC的ACHD處理指南[5]建議，對(duì)于 PVR為(3～5)WU 的患者，當(dāng)存在明顯的左向右分流時(shí)(Qp/Qs>1.5)，應(yīng)考慮 ASD 閉合(Ⅱa類推薦，證據(jù)級(jí)別C)。艾森門格綜合征(ES)是閉合缺損手術(shù)的禁忌，因?yàn)镻VD已發(fā)展為不可逆，此時(shí)通過缺損右向左分流可減輕右室壓力。伴小缺損(ASD<2 cm)的PAH患者亦不宜關(guān)閉缺損，因?yàn)镻AH與缺損無關(guān)，可能是特發(fā)性PAH。

2.2 成人PAH-ASD患者的“藥物到缺損閉合”策略

分流量大的ASD患者在年齡較大時(shí)可出現(xiàn)中重度PAH和明顯PVR升高，對(duì)這類患者閉合缺損尚有爭(zhēng)議。當(dāng)肺血管已經(jīng)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的重構(gòu)時(shí)，缺損閉合治療將對(duì)這類患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[11-12]。隨著PH靶向藥物的臨床應(yīng)用，有學(xué)者提出了“藥物到缺損閉合”策略。研究表明，磷酸二酯酶5抑制劑(PDE5i)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)和前列腺素類等靶向藥物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有抗增殖作用[13-14]。對(duì)于肺血管還未發(fā)展到不可逆階段的患者，靶向藥物治療有可能逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，因此，對(duì)于PVR升高處于邊緣狀態(tài)的患者，靶向藥物治療有可能擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證窗口，為患者創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)。這就是“藥物到缺損閉合”策略的理論基礎(chǔ)。

2013年Bradley等[15]進(jìn)行了回顧性研究，根據(jù)導(dǎo)管檢查參數(shù)確定閉合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為PVR<6 WU、PVR/SVR<0.3、Qp/Qs>1.5。12例ASD合并嚴(yán)重PAH患者(PVR>6 WU、PVR/SVR>0.3)因不符合上述手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行6至12個(gè)月的靶向藥物治療后再次評(píng)估，有5例達(dá)到上述手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)行ASD閉合手術(shù)，其中經(jīng)皮導(dǎo)管封堵術(shù)2例、帶孔封堵器的經(jīng)皮導(dǎo)管封堵術(shù)1例、留孔的外科閉合術(shù)2例。患者術(shù)后隨訪(4.9±1.3)年，且維持原來靶向藥物治療，心功能均改善。

2016年Kijima等[16]基于導(dǎo)管檢查參數(shù)的閉合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為Qp/Qs>1.5、PVR<8WU，分析了646例繼發(fā)孔型ASD經(jīng)導(dǎo)管封堵患者，PAH-ASD有23例，其中8例患者因不符合上述手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)而接受靶向藥物治療，除1例7歲兒童外，均為成年人，靶向藥物治療平均持續(xù)時(shí)間為2.5年(0.5至120個(gè)月)，PVR由用藥前(9.6±3.8)WU降至術(shù)前(4.0±0.8)WU，平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)由(62±21)mmHg降至(41±10)mmHg，8例患者均符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)而行經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)，術(shù)后患者隨訪3～83個(gè)月，末次隨訪時(shí)肺動(dòng)脈壓收縮壓明顯低于基線[(40±9)mmHg對(duì)(104±27)mmHg]。

2019年Bradley等[17]報(bào)道了“藥物到缺損閉合”策略的臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究納入1996～2017年9個(gè)北美醫(yī)學(xué)中心共69例成年ASD患者，所有患者都接受靶向藥物治療，用藥后(1.8±2.1)年有19例PAH-ASD患者行缺損修補(bǔ)術(shù)(手術(shù)組)。術(shù)后隨訪(4.4±2.9)年時(shí)，與50例未能行缺損修補(bǔ)術(shù)患者(非手術(shù)組)相比，手術(shù)組患者6 min步行實(shí)驗(yàn)距離和超聲心動(dòng)圖右室心功能均有明顯改善；繼續(xù)隨訪至術(shù)后(7.2±3.7)年時(shí)，手術(shù)組患者生存率略高于非手術(shù)組，但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

有關(guān)“藥物到缺損閉合”的研究結(jié)果表明，幾乎所有患者都需要連續(xù)靶向藥物治療。這項(xiàng)治療策略似乎擴(kuò)大了PVR中度升高的ASD成人患者的手術(shù)適應(yīng)證窗口，通過分析患者肺血管阻力指數(shù)(PVRI)前后變化情況，對(duì)于PVRI升高到11 WU·m2(PVRI=PVR×體表面積)的成年ASD患者，建議靶向藥物治療至少6個(gè)月，然后重新檢查評(píng)估[18]。

2.3 帶孔封堵器經(jīng)導(dǎo)管ASD封堵治療

ASD封堵后患者左房壓力通常會(huì)有相應(yīng)升高，主要見于有高血壓和(或)左心室功能不全的老年人[19-21]。對(duì)于這類繼發(fā)孔型ASD患者，可考慮進(jìn)行ASD試封堵，以評(píng)估左房壓力不良性升高的可能性。Holzer等[19]認(rèn)為，在試封堵期間左房平均壓力增加>3 mmHg，應(yīng)考慮選擇帶孔封堵器進(jìn)行封堵。這時(shí)封堵器可減少但不完全消除左向右心房的分流，不完全封堵方式通過減少分流量而降低右心容量負(fù)荷，左房壓力下降比完全封堵更明顯[21]。Humenberger等[20]將試封堵時(shí)左房平均壓力增加>10 mmHg定義為高危患者。另外，對(duì)于伴有明顯PH患者，為防止ASD封堵術(shù)后的房間隔通道安全閥作用消失而用帶孔封堵器進(jìn)行封堵。2019年Dalvi等[22]報(bào)道了用帶孔封堵器經(jīng)皮導(dǎo)管成功封堵6例成年大ASD(直徑>25 mm)伴嚴(yán)重PH患者，術(shù)前Qp/Qs、PAP及PVRI分別為2.8±0.3、(102.6±11.5)mmHg、(9.6±1.6)WU·m2，術(shù)后(45.3±13.3)個(gè)月隨訪患者心功能，其中4例在(39.5±8.5)個(gè)月時(shí)行右心導(dǎo)管檢查，PAP及PVRI分別為(55.7±9.2)mmHg、(3.2±0.4)WU·m2，6例患者手術(shù)前后均接受西地那非和波生坦聯(lián)合治療，術(shù)前至少3個(gè)月，術(shù)后仍繼續(xù)服用。2020年ESC的ACHD處理指南[5]建議：對(duì)于PVR≥5 WU的患者，當(dāng) PAH 靶向治療后 PVR<5 WU且存在明顯左向右分流時(shí)(Qp/Qs>1.5)，可以考慮 ASD 開窗閉合術(shù)(Ⅱb類推薦，C證據(jù)等級(jí))。

綜上所述，成人ASD合并PH并不少見，但ASD閉合手術(shù)適應(yīng)證比較復(fù)雜，要根據(jù)不同臨床類型，基于以PVR為核心的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，采取不同的閉合ASD策略。