魯鵬，候麗盈，劉艷，孫樹(shù)，李佩玲

宮頸癌在女性癌癥相關(guān)死亡中排名第四[1]，其中鱗狀細(xì)胞癌約占75%～80%[2]。到目前為止，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）腫瘤分期、淋巴結(jié)狀況、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和浸潤(rùn)深度等都是公認(rèn)的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響因素[3]，但缺乏敏感且有效的術(shù)前評(píng)估指標(biāo)。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）的表達(dá)水平與宮頸鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后密切相關(guān)，可在手術(shù)治療前為患者提供更為全面準(zhǔn)確的預(yù)后判斷，從而制定個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案，最終改善患者預(yù)后。本文就NLR 和SCC-Ag 對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 NLR 與宮頸鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系

現(xiàn)階段研究使得人們對(duì)癌癥治療原則及預(yù)后因素的認(rèn)識(shí)逐漸突破癌癥本身特征的局限，開(kāi)始重視全身免疫細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)對(duì)癌癥進(jìn)展的影響，其中NLR 的意義尤為突出。已報(bào)道NLR 與肝癌[4]、結(jié)腸癌[5]和卵巢癌[6]等多種癌癥患者的預(yù)后不良相關(guān)，是影響總生存期（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和腫瘤轉(zhuǎn)移的不利因素。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在惡性腫瘤進(jìn)展中的表達(dá)趨勢(shì)不同，使得NLR 可作為潛在的預(yù)后分析指標(biāo)。

1.1 中性粒細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系人體血液白細(xì)胞的1/2～2/3 是中性粒細(xì)胞，是最豐富的粒細(xì)胞類型，中性粒細(xì)胞在炎癥初始階段作為首要參與者，其吞噬殺菌功能在非特異性細(xì)胞免疫中尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在惡性腫瘤中作用顯著，腫瘤細(xì)胞的全身炎癥反應(yīng)利于中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并通過(guò)分泌細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2（IL-2）、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[7]。TNF-α 和IL-10 表達(dá)增加導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和功能障礙。VEGF 作為一種促血管生成因子，可通過(guò)血管生成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，中性粒細(xì)胞升高可促進(jìn)VEGF 的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤局部的血管新生，推動(dòng)腫瘤進(jìn)展[8]。

1.2 淋巴細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系淋巴細(xì)胞約占白細(xì)胞總數(shù)的1/5～2/5，在機(jī)體特異性免疫反應(yīng)（如細(xì)胞免疫及體液免疫等）中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞存在著交互調(diào)控的關(guān)系。淋巴細(xì)胞可以通過(guò)分泌炎性細(xì)胞因子如TNF-α 等抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此淋巴細(xì)胞水平越高，提示腫瘤預(yù)后相對(duì)越好。然而腫瘤細(xì)胞分泌的IL-10 等細(xì)胞因子、趨化因子或程序化死亡配體1（PD-L1）等分子可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞衰竭或功能失調(diào)，從而削弱淋巴細(xì)胞免疫監(jiān)視和防御功能[9-11]，造成免疫抑制狀態(tài)的腫瘤微環(huán)境，提示腫瘤預(yù)后不良。

1.3 NLR 預(yù)測(cè)宮頸癌預(yù)后外周血中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，但其水平易受多方面因素影響，波動(dòng)性大，而NLR 反映了兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡，結(jié)果更穩(wěn)定，可展現(xiàn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫功能，在機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)評(píng)估上優(yōu)于中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞單一指標(biāo)。目前研究發(fā)現(xiàn)，NLR 在婦科疾病尤其在婦科三大癌癥中具有一定的臨床價(jià)值，高NLR 往往提示腫瘤患者預(yù)后不良。黃培堅(jiān)等[12]研究認(rèn)為治療前外周血NLR 升高是宮頸鱗狀細(xì)胞癌一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，NLR 低組（NLR≤1.60）與高組（NLR＞1.60）相比較，生存期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015），且聯(lián)合C 反應(yīng)蛋白/白蛋白可以更好地用于宮頸鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后評(píng)估分析。Lee 等[13]對(duì)1 061 例FIGOⅠ～Ⅳ期宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，外周血NLR 升高與不良預(yù)后之間存在相關(guān)性，NLR 每增加0.1，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加13%和19%。Wu 等[14]基于13 項(xiàng)研究共3 729 例宮頸癌患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)治療前外周血NLR 水平高預(yù)示患者的OS 較短，可作為評(píng)價(jià)宮頸癌患者預(yù)后的新指標(biāo)。其他研究也證實(shí)治療前高NLR 水平與OS 較差和PFS 較短有關(guān)[15]，另有Ida 等[16]將79 例接受同步放化療（CCRT）的復(fù)發(fā)宮頸癌患者和行根治性子宮切除術(shù)后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)再治療前外周血NLR 與血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）較高的患者的12 個(gè)月、24 個(gè)月和OS 明顯短于NLR與PLR 較低的患者，且3.92 和2.90 分別是預(yù)測(cè)OS為12 個(gè)月及24 個(gè)月的最佳截?cái)嘀怠Ｒ陨涎芯烤苷f(shuō)明治療前外周血NLR 水平升高與宮頸癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)。

1.3.1 治療前NLR 水平預(yù)測(cè)接受手術(shù)治療的早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后Wang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，治療前外周血NLR＞2.99 有助于預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在，且在FIGOⅣ期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，NLR 預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力增強(qiáng)；進(jìn)一步對(duì)30 例FIGOⅠB 期和99 例FIGOⅡA 期早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)NLR 不能作為早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌（FIGOⅠB～ⅡA）患者OS 的充分預(yù)測(cè)因素，即其對(duì)FIGOⅡB 之前患者的預(yù)后無(wú)預(yù)測(cè)能力。另有一些研究未將研究對(duì)象局限于宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，Zhang 等[18]對(duì)460例接受根治性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，外周血NLR 水平與基質(zhì)浸潤(rùn)、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良臨床特征有關(guān)，但其僅是PFS 的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，對(duì)患者的OS 無(wú)影響。Nuchpramool 等[19]研究亦得出相似結(jié)論，指出術(shù)前外周血NLR 水平與OS 無(wú)相關(guān)性，不能作為預(yù)測(cè)早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者OS 的標(biāo)志物。以上研究均反映術(shù)前NLR 水平對(duì)接受手術(shù)治療的早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值低。

1.3.2 治療前NLR 水平預(yù)測(cè)接受同步放化療（CCRT）或放射治療（RT）的局部晚期或晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后Mizunuma 等[20]以2.5 為治療前外周血NLR 的截?cái)嘀担瑢?duì)接受RT 或CCRT 治療的各期別宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低NLR 患者的PFS 和OS 明顯長(zhǎng)于高NLR 患者，治療效果更佳，即治療前外周血NLR＜2.5 可預(yù)測(cè)各期別宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者對(duì)RT 或CCRT 的反應(yīng)良好。魏曉強(qiáng)等[21]分析接受CCRT 的103 例老年中晚期（FIGOⅡB～ⅢB 期）宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)治療前NLR 越高CCRT 效果越差，預(yù)后不良，且NLR≥3.48 是影響老年中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Onal 等[22]對(duì)最終接受CCRT 或RT 的218 例宮頸鱗狀細(xì)胞癌及17 例其他病理類型的宮頸癌患者進(jìn)行研究，分析顯示NLR 是OS 和PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，治療前外周血NLR 截?cái)嘀禐?.11 可用于預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)。另有其他研究支持治療前外周血NLR 水平與接受CCRT 的晚期宮頸癌患者PFS 和OS 有顯著相關(guān)性，即治療前高水平的外周血NLR 導(dǎo)致宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后更差[23]。Ethier 等[24]研究認(rèn)為，與早期宮頸癌相比，NLR 在局部晚期或晚期宮頸癌中的預(yù)后價(jià)值更大。Haraga 等[25]對(duì)104 例治療方案為CCRT 或RT 的宮頸鱗狀細(xì)胞癌及其他病理類型的宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療前外周血NLR 水平低預(yù)示更良好的預(yù)后，且治療前NLR 為2.78 是CCRT 組預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)及OS 的最佳截?cái)嘀担?.85 可作為RT 組預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)及OS 的最佳截?cái)嘀怠Ｓ捎诟餮芯渴芟抻谘芯咳巳旱拿褡宀町?、環(huán)境因素、隊(duì)列規(guī)模小及潛在的選擇偏差等因素，使得預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的NLR 最佳截?cái)嘀涤蟹制?，即便如此，我們?nèi)阅艿贸鲋委熐癗LR 水平與接受CCRT 或RT 的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后具有相關(guān)性的結(jié)論，且當(dāng)其≥2.5 時(shí)應(yīng)該警惕患者的不良預(yù)后，盡早做出應(yīng)對(duì)方案。

2 SCC-Ag 與宮頸鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系

2.1 SCC-AgSCC-Ag 是腫瘤相關(guān)抗原TA-4 的一個(gè)亞型，分子質(zhì)量約為45 ku，最早于1977 年由Kato 等[26]提出。SCC-Ag 可以在正常的鱗狀上皮細(xì)胞中表達(dá)，亦可以作為絲氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與細(xì)胞外基質(zhì)降解和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[27]，臨床上可用于宮頸癌、肺癌、食管癌和頭頸部腫瘤的診斷和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，尤其在宮頸鱗狀細(xì)胞癌的臨床應(yīng)用中，其與腫瘤分期、腫瘤大小、治療后殘余腫瘤數(shù)量及復(fù)發(fā)[13]有關(guān)。加之與B 型超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查相比具有特異性高等優(yōu)勢(shì)，SCC-Ag 逐漸成為監(jiān)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌疾病進(jìn)展最常用的生物標(biāo)志物[28]。

2.2 SCC-Ag 水平預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后

2.2.1 治療前SCC-Ag 水平臨床上女性血清SCC-Ag 正常范圍上限是1.5 ng/mL[29]，然而，多項(xiàng)研究表明該值并不是預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的最佳截?cái)嘀?。Guo 等[29]將接受根治術(shù)的早期（FIGOⅠB～ⅡA 期）宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)術(shù)前外周血SCC-Ag＞2.75 ng/mL 的患者的PFS和OS 明顯低于SCC-Ag≤2.75 ng/mL 的患者，且術(shù)前外周血SCC-Ag＞2.75 ng/mL 與患者骨盆外復(fù)發(fā)密切相關(guān)，與1.5 ng/mL 相比，2.75 ng/mL 作為截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)手術(shù)治療的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的價(jià)值更高。Li 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清SCC-Ag＞2.65 ng/mL是行根治性子宮切除術(shù)的早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，可作為宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者OS和復(fù)發(fā)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。綜上，術(shù)前血清SCC-Ag 水平是評(píng)估經(jīng)手術(shù)治療的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)志物，與臨床使用的1.5 ng/mL 相比，術(shù)前血清SCC-Ag 在2.65～2.75 ng/mL 水平以上，與宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的復(fù)發(fā)與生存不佳密切相關(guān)，可增加術(shù)后隨訪頻率，且當(dāng)疑似復(fù)發(fā)癥狀出現(xiàn)時(shí)可積極應(yīng)用CT、MRI、PET-CT、陰道活檢、病理檢查等，有助于篩選可能受益于輔助化療的患者。

2.2.2 SCC-Ag 水平預(yù)測(cè)接受CCRT 或RT 的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后Choi 等[31]對(duì)304 例實(shí)施CCRT 后聯(lián)合腔內(nèi)RT 的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，治療前外周血SCC-Ag 截?cái)嘀怠? ng/mL 時(shí)患者OS 較差，局部、區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，可能是經(jīng)CCRT 聯(lián)合腔內(nèi)RT 的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)因子。隨著研究深入，不斷有研究證實(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清SCC-Ag 水平可成為臨床評(píng)估宮頸鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的重要手段，即治療后SCC-Ag是否恢復(fù)正常與宮頸鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)率有關(guān)。Markovina 等[27]認(rèn)為CCRT 期間外周血SCC-Ag 水平持續(xù)升高是腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并于2018 年首次闡明血清SCC-Ag 若在放化療后第4 周未能降至正常水平，可能增加患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于放化療后4 周內(nèi)血清SCC-Ag 未恢復(fù)正常的復(fù)發(fā)患者，治療前SCC-Ag≥2.2 ng/mL 是預(yù)測(cè)此類患者復(fù)發(fā)的最佳截?cái)嘀?。Oh 等[32]的研究也得出了相似結(jié)論，在治療后的監(jiān)測(cè)中，血清SCC-Ag＞2.0 ng/mL有助于增加預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的概率。Choi等[31]則發(fā)現(xiàn)RT 后4～12 周血清SCC-Ag 水平維持在1.5ng/mL 以上，疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。大量研究均證實(shí)血清SCC-Ag 水平可預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的復(fù)發(fā)與生存情況，但由于許多研究結(jié)果是多隊(duì)列研究的匯總數(shù)據(jù)，無(wú)法控制混雜效應(yīng)，而且可能有其他臨床因素（如血清SCC-Ag 測(cè)定時(shí)間和技術(shù)）導(dǎo)致異質(zhì)性，不同研究對(duì)于治療前后SCC-Ag 預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的最佳截?cái)嘀荡嬖诓町悾€需要長(zhǎng)期隨訪評(píng)估和大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步分析。

2.3 治療前SCC-Ag 水平預(yù)測(cè)早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌淋巴轉(zhuǎn)移淋巴轉(zhuǎn)移是影響早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者結(jié)局的主要因素[33]，F(xiàn)IGO 分期、腫瘤大小、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、脈管浸潤(rùn)等臨床病理因素均可影響淋巴轉(zhuǎn)移[34-35]。然而，在初始治療前，這些因素都不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴轉(zhuǎn)移，亟需某種血液標(biāo)記物在預(yù)測(cè)早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌盆腔淋巴轉(zhuǎn)移（PLM）中發(fā)揮作用。Xu等[36]研究發(fā)現(xiàn)，治療前血清SCC-Ag＞3.26 ng/mL 是早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生PLM 的重要預(yù)測(cè)因子，并且其與血小板增多癥聯(lián)合評(píng)判可以提高SCC-Ag 預(yù)測(cè)PLM 的敏感度。李秀芳等[37]對(duì)365 例FIGOⅠA～ⅡB 期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥4 cm 的患者術(shù)前SCC-Ag＞3 ng/mL 是淋巴轉(zhuǎn)移的高危因素。Xu 等[38]和Yang 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，治療前外周血SCC-Ag 水平的升高與宮頸鱗狀細(xì)胞癌淋巴轉(zhuǎn)移、深部間質(zhì)浸潤(rùn)和原發(fā)腫瘤直徑＞4 cm 等術(shù)后輔助放療的適應(yīng)證相關(guān)，其中SCC-Ag≥2.35 ng/mL可以作為預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌淋巴轉(zhuǎn)移的截?cái)嘀?。由于根治性子宮切除術(shù)（結(jié)合輔助RT 或有必要時(shí)使用CCRT）和明確的CCRT 對(duì)于早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌（FIGOⅠB1～ⅡA 期）患者是同樣有效的治療方式。手術(shù)應(yīng)該只提供給那些接受輔助CCRT 或RT 可能性低的患者，以上研究結(jié)論可一定程度減少雙重治療患者的比例。值得注意的是，治療前血清SCC-Ag水平應(yīng)與腫瘤大小、宮旁是否浸潤(rùn)、淋巴結(jié)是否腫大和患者一般情況等特征綜合分析，為患者的良好預(yù)后選擇最佳治療方案。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，NLR 反映免疫系統(tǒng)促炎狀態(tài)與抑炎狀態(tài)的平衡，同時(shí)也反映促腫瘤和抗腫瘤狀態(tài)的平衡[40]，治療前外周血NLR 較低可預(yù)測(cè)各期別宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者對(duì)RT 或CCRT 的良好反應(yīng)，但對(duì)單純接受手術(shù)治療的早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)意義不大。血清SCC-Ag 是與鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)的腫瘤相關(guān)抗原的一部分，其具有較高的特異性，對(duì)各期別宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后均有較大的預(yù)測(cè)意義，可為患者選擇最佳治療方案提供依據(jù)。同時(shí)SCC-Ag 動(dòng)態(tài)變化與實(shí)施RT 或CCRT 的宮頸鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)SCC-Ag 水平可提高臨床醫(yī)生對(duì)疾病復(fù)發(fā)的警惕性，增加隨訪頻率，較早做出應(yīng)對(duì)方案，改變患者預(yù)后?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外的研究多為NLR 或血清SCC-Ag 單一指標(biāo)對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的影響，外周血NLR 和SCC-Ag 聯(lián)合可反映宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的疾病進(jìn)展及全身狀態(tài)，對(duì)于預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后、優(yōu)化臨床診療方案可能有潛在的價(jià)值，相關(guān)研究還需進(jìn)一步匯總數(shù)據(jù)、擴(kuò)大樣本量、增加影響因素，以改善患者預(yù)后。