李雨澎,林 睿，母潤紅*

(北華大學(xué)：a.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，b.藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

癌癥已成為世界上最致命的疾病，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大、致死率高，嚴(yán)重影響患者的生存周期和生活質(zhì)量。紫杉醇因其獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠特異性地針對性治療多種癌癥，尤其是在卵巢癌、乳腺癌等病例中效果明顯，現(xiàn)已成為眾多腫瘤化療一線藥物的重要組成部分[1]。近年來，有關(guān)于紫杉醇的藥理特性、分離提純技術(shù)、生物化學(xué)結(jié)構(gòu)以及相關(guān)衍生物的合成取得了重大進(jìn)展，這為紫杉醇抗癌機(jī)制的進(jìn)一步探究提供了重要依據(jù)[2]。

1 研究歷史與作用機(jī)制

1856年，Lucas[3]在歐洲漿果紅豆杉的葉片中提取到了粉末狀堿性成分，后將其命名為紫杉堿。時(shí)隔100年，1958年，美國國家癌癥研究協(xié)會(huì)斥資250億美元，對紅豆杉進(jìn)行了細(xì)致研究，經(jīng)過廣泛的篩查后發(fā)現(xiàn)了紅豆杉中富含多種抗腫瘤成分。歷經(jīng)8年時(shí)間，Wani等[4]終于在1971年首次從短葉紅豆杉樹皮中分離出該活性物質(zhì)，用X-衍射確定了它的結(jié)構(gòu)并命名為紫杉醇。1976年，紫杉醇被證明對B16黑素瘤和裸鼠異種移植瘤具有活性。1979年，美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院大學(xué)教授Horwitz及其同事發(fā)現(xiàn)了紫杉醇獨(dú)特的藥理作用機(jī)制[5]，引發(fā)了科學(xué)界的廣泛關(guān)注，推動(dòng)了紫杉醇的研究進(jìn)程。1992年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局正式下達(dá)通知，批準(zhǔn)紫杉醇用于臨床治療卵巢癌。在1993年12月，紫杉醇被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。目前，紫杉醇已被公認(rèn)為世界上可有效治療癌癥的藥物之一。

紫杉醇的作用機(jī)制為：在癌細(xì)胞分裂時(shí)與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合而具有細(xì)胞毒性，與此同時(shí)又能穩(wěn)定細(xì)胞微管防止解聚，阻斷癌細(xì)胞的有絲分裂從而起到抑制腫瘤生長的作用。微管蛋白由α和β兩個(gè)亞基組成。微管由微管蛋白聚合而成，參與真核細(xì)胞的多種生命活動(dòng)。紫杉醇的作用機(jī)制是其能在微管蛋白的N端與第31位氨基酸和第217-231位氨基酸結(jié)合[6-7]，一方面促進(jìn)微管蛋白的組裝，另一方面抑制微管的解聚，將細(xì)胞周期阻斷至G2/M期，導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂進(jìn)而死亡[8-9]。

紫杉醇能否發(fā)揮作用首要取決于其對微管蛋白聚合物的穩(wěn)定作用。研究表明，微管蛋白聚合物的濃度在紫杉醇敏感細(xì)胞中較高，但在紫杉醇耐藥細(xì)胞中較低[10]。紫杉醇破壞了微管蛋白與微管之間連續(xù)聚合和解聚的動(dòng)態(tài)平衡，使紫杉醇具有一定的細(xì)胞毒性，可能引起神經(jīng)毒性、肌肉毒性和胃腸道反應(yīng)。少數(shù)患者有明顯的心血管不良反應(yīng)，包括房顫、輕度冠心病、室上性心動(dòng)過速和心律失常等[11]。紫杉醇還可以導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體的減少和釋放。同時(shí)，它還可以促進(jìn)白細(xì)胞介素和干擾素因子的釋放，從而殺死或抑制腫瘤細(xì)胞[12]。

2 紫杉醇與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用

2.1 紫杉醇聯(lián)合姜黃素

姜黃是東南亞的傳統(tǒng)藥物之一[13]。姜黃素是從姜黃的根莖中提取出來的最主要活性成分，是一種疏水性多酚，可溶于乙醇、丙酮和二甲亞砜，具有降血脂、抗氧化、抗菌消炎、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用和生物學(xué)功能[14]，可用于治療腫瘤、糖尿病、炎癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝綜合征和肝病等[15]。姜黃素的抗腫瘤作用可在某種程度上抑制腫瘤的侵襲和遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制多種細(xì)胞信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對膀胱癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和皮膚癌等多種惡性腫瘤具有抑癌作用[16]。

為了解決姜黃素生物利用率低、降解速度快的缺點(diǎn)，在臨床上常與一線抗癌藥物紫杉醇聯(lián)用。研究表明，在二者聯(lián)合用藥后，能顯著抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖與侵襲并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，藥效呈積極作用，且兩藥對肺癌A549細(xì)胞的作用具有協(xié)同效應(yīng)[17]，姜黃素能在某種程度上增強(qiáng)紫杉醇對A549細(xì)胞的敏感性[18]。同時(shí)，紫杉醇或姜黃素單獨(dú)作用于人口腔鱗癌CAL27細(xì)胞時(shí)，均可引起細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖，但紫杉醇聯(lián)合姜黃素使用后對癌細(xì)胞的殺滅作用明顯提升[19]。

2.2 紫杉醇聯(lián)合順鉑

順鉑是由兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子組成的二價(jià)鉑的重金屬絡(luò)合物，具有細(xì)胞毒性，是聯(lián)合化療的一線藥物之一。其作用機(jī)制是與癌細(xì)胞的DNA結(jié)合，抑制DNA的復(fù)制過程，對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)造成損傷。但可造成嚴(yán)重的消化道反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。

黃鏡[20]等在分析紫杉醇聯(lián)合順鉑治療(TP方案)晚期食管癌的療效和毒副作用后，給出了肯定答案，認(rèn)定可以考慮其作為治療晚期食管癌的主要治療方案。另有研究發(fā)現(xiàn)，TP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效較好，毒副反應(yīng)可以耐受，使得患者可以保證生活質(zhì)量[21-22]。朱越等通過分析患者血清癌抗原125、組織多肽抗原等化驗(yàn)指標(biāo)水平，發(fā)現(xiàn)紫杉醇腹腔熱灌注化療聯(lián)合TP方案治療晚期上皮性卵巢癌方案療效優(yōu)于單用TP方案者[23]。針對非手術(shù)治療局部晚期宮頸癌患者，采用紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療方案可提高近期療效，促進(jìn)腫瘤縮小，顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不增加副作用[24]。

2.3 紫杉醇聯(lián)合其他藥物

目前國內(nèi)外開展了大量腹腔灌注紫杉醇聯(lián)合口服替吉奧治療晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床研究。結(jié)果表明該聯(lián)合化療方案安全、有效，可以顯著改善患者的總生存率及生存時(shí)間，相比之下不良反應(yīng)輕，值得進(jìn)一步研究及推廣[25-26]。給予中晚期宮頸癌患者奈達(dá)鉑、紫杉醇聯(lián)合同期放療治療方法，可有效控制病情，并且未明顯增加不良反應(yīng)，治療方案安全可靠[27]。臨床應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期胃癌，效果顯著，且能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[28]。拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇通過抑制食管癌細(xì)胞EC109的增殖和侵襲、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制EGFR、HER2下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療與調(diào)強(qiáng)適形放療用于晚期宮頸癌患者可積極提升療效，并均衡脂肪因子和高遷移率族蛋白A1的表達(dá)[30]。

3 小結(jié)與展望

作為唯一能夠促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚的抗癌植物藥，自1992年投入市場以來，為廣大癌癥患者減輕了病痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約14 kg紅豆杉樹皮才可提純制得紫杉醇1 g，提取1 kg紫杉醇需砍伐約2000棵紅豆杉樹。為了保護(hù)本就生長緩慢且數(shù)量有限的紅豆杉，同時(shí)也滿足全球范圍內(nèi)日益增長的巨額需求量，幾代的科學(xué)家歸納總結(jié)了五種途徑：①早在1994年已經(jīng)取得成果的全合成途徑；②已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的半合成途徑；③人工栽培紫杉醇幼苗的計(jì)劃性途徑；④以植物組織、細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)的工業(yè)化大生產(chǎn)途徑；⑤仍需解決技術(shù)性問題但最有應(yīng)用前景的真菌發(fā)酵途徑。在受益于自然植物饋贈(zèng)給我們的抗癌良藥的同時(shí)，人類應(yīng)在深入挖掘其作用機(jī)理的同時(shí)，積極找尋可替代品及其相關(guān)衍生物，為保護(hù)自然貢獻(xiàn)力量。

同樣是作為有絲分裂紡錘體毒物，秋水仙堿、長春新堿等抗腫瘤藥物作用機(jī)制與紫杉醇截然不同。秋水仙堿等藥物的抗癌機(jī)制在于可與微管蛋白二聚體結(jié)合，阻礙微管蛋白的轉(zhuǎn)換，迫使細(xì)胞停留在有絲分裂中期導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而紫杉醇是通過抑制細(xì)胞骨架微管的解聚進(jìn)而抑制了紡錘體的形成，這導(dǎo)致染色體不能向兩極移動(dòng)致使細(xì)胞停止分裂。眾多跡象表明，紫杉醇對微管的獨(dú)特作用機(jī)制可能會(huì)成為探索微管重要方向。

紫杉醇是紫杉烷類二萜中抗癌活性最強(qiáng)的一種。作為一線的抗癌藥物，不僅在一定程度上抑制癌細(xì)胞增殖，并且通過眾多的臨床試驗(yàn)表明，紫杉醇聯(lián)合其他臨床抗癌藥物時(shí)，會(huì)對二者均產(chǎn)生積極效應(yīng)，如增強(qiáng)抗癌效果、減少不良反應(yīng)等。近年來，紫杉醇作為一種新型抗癌藥物已經(jīng)創(chuàng)造出了巨大的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)和社會(huì)價(jià)值。當(dāng)下有關(guān)紫杉醇的研究仍僅限于紫杉醇治療癌癥的方面，相信在不久的將來會(huì)有更多的藥用價(jià)值被發(fā)現(xiàn)。