池立紅，宋新宇，王曉玉，王 帥，羅江洪*

(1.贛南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與健康管理學(xué)院，江西 贛州 341000；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院&宜昌市中心人民醫(yī)院，呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 4430003)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)為新型呼吸道傳染病，目前已成為全球性的重大公共衛(wèi)生事件。COVID-19的主要臨床癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咽喉痛等呼吸系統(tǒng)癥狀，很可能會產(chǎn)生并發(fā)癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病[1]。目前，尚無針對性的有效藥物。因此本研究收集并分析COVID-19臨床患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為早期預(yù)警提供依據(jù)，從而降低死亡率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入在某醫(yī)院確診為COVID-19的患者244例，其中治愈患者為226例，死亡18例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：納入對象均采用實(shí)時(shí)RT-PCR檢測方法確診，嚴(yán)格參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[2]對確診病例的判斷標(biāo)準(zhǔn)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料缺失的患者。

1.2 資料收集

收集住院患者入院后的相關(guān)資料。①基本資料：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、合并并發(fā)癥、流行病學(xué)接觸史等；②臨床癥狀：發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等；③實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等；④臨床治療主方法；⑤結(jié)局情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用Excel進(jìn)行錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間的比較采用卡方分析。符合正態(tài)性檢驗(yàn)的計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩獨(dú)立樣本間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)性檢驗(yàn)的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。COVID-19的死亡危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床特征

本研究共納入244例COVID-19患者，年齡最小為6月齡，最大為87歲。存活組226例中男性110例，女性116例，平均年齡(53.6±17.5)歲；死亡組18例中男性10例，女性8例，平均年齡(71.3±10.7)歲。死亡組平均年齡顯著高于存活組(t=-4.635,P<0.001)。存活組與死亡組患者的主要臨床癥狀均為發(fā)熱、乏力沒有顯著性差異(P>0.05)，但是死亡組出現(xiàn)了較多的呼吸困難患者，且所有患者病情較重，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.186,P<0.001)。與死亡組相比，存活組的住院時(shí)間明顯更長(t=7.940,P<0.001)。兩組在癥狀出現(xiàn)-入院天數(shù)、流行病學(xué)史(旅行史、居住史與陽性接觸史)、家族聚集史和基礎(chǔ)疾病比例方面沒有明顯的差異(P>0.05)，詳見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)結(jié)果顯示，與存活組相比，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值明顯增高(z=1326.50,P<0.05;z=1000.00,P<0.001),淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低(z=1257.00，P<0.05;z=1294.00,P<0.05)。凝血功能結(jié)果顯示死亡組活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，ATPP)延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-3.132,P<0.05)；而凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)沒有明顯的差異。炎癥相關(guān)因子中死亡組CRP明顯高于存活組(z=498.50,P<0.001)，降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平上沒有明顯的差異。電解質(zhì)結(jié)果中兩組的血鈉、血鉀水平?jīng)]有明顯的差異。心肌損傷結(jié)果部分，死亡組乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平明顯高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=919.50,P<0.001)。在血?dú)夥治雠c肝腎功能結(jié)果中，死亡組的氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、白蛋白明顯低于存活組(t=3.576,P<0.001;t=3.679,P<0.001)，尿素氮和肌酐水平明顯高于存活組 (z=1071.00,P<0.001;z=1005.00,P<0.001)。詳見表2～表4。

2.3 住院期間臨床治療過程

在住院期間，所有患者均接受了抗病毒藥物的治療，兩組在抗病毒藥物使用比例上沒有顯著的差異。此外，兩組在免疫制劑的使用比例上也沒有明顯的差異。死亡組在使用協(xié)定方、干擾素治療的比例上明顯少于存活組(P<0.001)。而轉(zhuǎn)入ICU、抗生素治療、面罩吸氧、無創(chuàng)呼吸機(jī)、氣管插管機(jī)械通氣使用方面，死亡組顯著高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見表5。

表 1 兩組患者臨床特征的比較

表 2 兩組患者血常規(guī)檢查結(jié)果的比較

表 3 兩組患者凝血象及炎癥因子檢查結(jié)果的比較

表 4 兩組患者心肌損傷血?dú)夥治黾案文I功能檢查結(jié)果的比較

表 5 兩組患者臨床治療的比較[例(%)]

2.4 Logistic回歸分析結(jié)果

本研究以COVID-19患者的治療結(jié)局是否死亡為因變量，將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，CRP、LDH、白蛋白水平為COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，死亡組在炎癥相關(guān)因子、心肌損傷、血?dú)夥治黾案喂δ芊矫媾c存活組之間存在顯著差異，見表6。

3 討 論

本研究結(jié)果提示，CRP、LDH、白蛋白水平是COVID-19患者死亡的重要危險(xiǎn)因素。CRP是在機(jī)體組織損傷或感染時(shí)急劇上升的蛋白質(zhì)，具有激活補(bǔ)體、加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)而清除病原體。研究表明，CRP的表達(dá)水平通常較低，但在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)明顯升高，且升高程度與炎癥的發(fā)生和組織損傷程度呈正相關(guān)[3]，COVID-19死亡組的患者大多數(shù)出現(xiàn)呼吸困難、氧合指數(shù)下降，進(jìn)而發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。而ARDS是COVID-19患者致命的并發(fā)癥，也是最常見的死亡原因[4]。Erika[4]等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CRP與呼吸功能具有顯著的相關(guān)性，當(dāng)CRP>41.8 mg/L的患者更有可能發(fā)展成嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。這可能是由于異常的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致過多免疫分子的釋放，CRP超過閾值，進(jìn)而導(dǎo)致COVID-19感染患者的多器官功能障礙綜合征[6]，本研究結(jié)果與以上結(jié)論一致。與COVID-19存活組相比，死亡組患者CRP水平呈現(xiàn)顯著的升高，且發(fā)現(xiàn)CRP的升高可作為COVID-19患者不良結(jié)局的預(yù)測因子。

表 6 COVID-19患者死亡危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

LDH是一類NDA依賴性激酶，廣泛存在于心肌、肝、腎、肺、骨骼肌等各種組織中，可催化乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，是糖酵解反應(yīng)中一種重要的酶系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LDH的升高在COVID-19死亡組患者中更顯著。且Logistic回歸分析表明，LDH的升高可作為COVID-19死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往的研究結(jié)果[7]一致。由于LDH以不同形式、不同比例存在于各組織中[8]，因而它的釋放一般伴隨著細(xì)胞損傷。肺組織中LDH3較多，發(fā)生肺部疾患時(shí)血清中的LDH3升高，在BALF樣本中LDH的變化是肺部損傷的重要標(biāo)志物[9]。Henry[10]也發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的COVID-19患者可能會在循環(huán)中釋放更多的LDH，進(jìn)而發(fā)展為間質(zhì)性肺炎，最后演變?yōu)锳RDS，甚至導(dǎo)致死亡。

通過COVID-19存活組、死亡組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)，死亡組患者的白蛋白水平明顯低于存活組，且Logistic回歸分析提示較低的白蛋白水平是COVID-19患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。可能是由于冠狀病毒加重了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，白蛋白水平發(fā)生顯著變化[11]，低蛋白血癥會加重感染[3]、影響機(jī)體的營養(yǎng)狀況，進(jìn)而加重COVID-19患者病情發(fā)展。Hoeboer等研究認(rèn)為[12]，白蛋白水平在預(yù)測和監(jiān)測ARDS的嚴(yán)重程度和過程方面較CRP 有著更大的價(jià)值，這與本研究結(jié)果相矛盾。推測可能是研究人群的樣本量及其社會人口構(gòu)成造成的偏差。

綜上所述，CRP、LDH、白蛋白水平對預(yù)測COVID-19患者的不良結(jié)局具有重要的作用。目前，針對COVID-19并無特效藥物，因此在臨床診療過程中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測COVID-19患者的CRP、LDH、白蛋白水平，對疾病的預(yù)后及降低死亡率方面具有重要意義。