王瑩瑩 綜述，張 濤 審校

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶 400016；2.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400050

肺癌是最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均居全球第1位，其發(fā)病病例占總惡性腫瘤病例的11.6%，死亡病例占總癌癥死亡病例的18.4%[1]。其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌發(fā)病的85%，遠(yuǎn)期預(yù)后很差，5年生存率不超過15%[2]。因此，選擇最佳方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的治療的一大難題。除了傳統(tǒng)化療外，目前主要治療方案包括針對(duì)敏感基因突變的多種靶向治療、針對(duì)程序性死亡受體(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PDCDL1,也稱PD-L1)的免疫治療、抗腫瘤血管生成，以及這些治療方法的聯(lián)合應(yīng)用。其中抗腫瘤血管生成抑制劑與免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，也是晚期非小細(xì)胞肺癌治療頗有前景的治療方案之一。本文就抗腫瘤血管生成治療、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療及二者聯(lián)合治療在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 抗血管生成抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌

腫瘤血管生成是腫瘤微環(huán)境中的主要事件，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，抑制腫瘤血管生成是目前晚期腫瘤治療的主要手段之一[3]。腫瘤細(xì)胞過快的增殖決定了其需要大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧的供給，腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等引起腫瘤微環(huán)境改變，從而誘導(dǎo)腫瘤微血管發(fā)生?？寡苌梢种苿┞?lián)合化療可使晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存獲益，為晚期肺癌患者提供更多選擇。

1.1抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗 VEGF是腫瘤微環(huán)境中最主要的血管生成誘導(dǎo)因子，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合促進(jìn)新血管生成。抑制VEGF并可與其受體結(jié)合的靶向代表藥物為貝伐珠單抗(bevacizumab)。Ⅲ期臨床研究(ECOG4599)主要比較了化療聯(lián)合血管生成抑制劑(紫杉醇/卡鉑+貝伐珠單抗組)與單一化療(紫杉醇/卡鉑)在治療晚期肺癌中的療效，結(jié)果顯示，對(duì)于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌晚期肺腺癌患者，紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)明顯優(yōu)于單純化療患者(6.4個(gè)月vs.4.5個(gè)月，12.3個(gè)月vs.10.3個(gè)月，P<0.01)，提示聯(lián)合治療可改善患者的PFS和OS[4]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑用于一線治療無腦轉(zhuǎn)移、無出血史的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌。針對(duì)中國(guó)人非小細(xì)胞肺癌的首個(gè)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(BEYOND研究)[5]的研究結(jié)果與ECOG4599結(jié)果相似，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑組中位總生存期(mOS)延長(zhǎng)6.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)延長(zhǎng)2.7個(gè)月，說明在中國(guó)人群中貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌的療效優(yōu)于單一化療。

1.2抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)單抗 抗VEGFR抗體主要包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3等，目前認(rèn)為VEGFR2是與VEGF結(jié)合的主要受體。針對(duì)VEGFR2靶點(diǎn)的代表藥物為雷莫蘆單抗(ramucirumab)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察了雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽(60 mg/m2，每周3次)與多西他賽聯(lián)合安慰劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合組和單一化療組的mPFS為5.22個(gè)月和4.21個(gè)月，mOS為15.15個(gè)月和14.65個(gè)月[6]。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌較化療mOS延長(zhǎng)1.4個(gè)月，mPFS延長(zhǎng)1.5個(gè)月，提示雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽在改善總生存期雖有延長(zhǎng)，但并無明顯優(yōu)勢(shì)。

1.3多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI) TKI包括安羅替尼(anlotinib)、尼達(dá)尼布、阿帕替尼等。主要靶點(diǎn)是VEGFR1、VEGFR2、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、c-kit和Flt-3。一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，安羅替尼組mOS較安慰劑組延長(zhǎng)3.33個(gè)月(9.63個(gè)月vs.6.30個(gè)月)；mPFS 較安慰劑組延長(zhǎng)3.97個(gè)月(5.37個(gè)月vs.1.40個(gè)月)，提示在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中安羅替尼比安慰劑對(duì)OS和PFS有明顯延長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，安羅替尼已獲批國(guó)內(nèi)非小細(xì)胞肺癌三線治療[7]。

1.4其他 重組人血管內(nèi)皮抑制劑通過與VEGF/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)結(jié)合,產(chǎn)生抗血管生成作用。可溶性VEGFR藥物通過結(jié)合VEGF起作用，主要靶點(diǎn)為VEGF、PIGF、VEGFB，代表藥物為阿柏西普(aflibercept)。目前多種抗血管生成藥物已被FDA批準(zhǔn)廣泛用于晚期非小細(xì)胞肺癌。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制治療晚期非小細(xì)胞肺癌

免疫檢查點(diǎn)抑制包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑和PDCDL1抑制劑。PD-1與 PD-L1結(jié)合可以使受抑制的T細(xì)胞重新活化為效應(yīng)T細(xì)胞，識(shí)別腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答，達(dá)到抗腫瘤的作用。PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)和PD-L1抑制劑阿特利珠單抗(atezolizumab)均可以通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。目前在多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)多種腫瘤具有較好的臨床療效，并使晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存獲益。

KEYNOTE-042研究主要觀察了帕博利珠單抗對(duì)比化療(卡鉑+紫杉醇或卡鉑+培美曲塞)對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效[8]。該研究共納入1 274例晚期初治且無基因突變的PD-L1≥1%的非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，在PD-L1>1%、>20%或>50%的患者中，帕博利珠單抗組mOS均優(yōu)于化療組，帕博利珠單抗能明顯改善PD-L1≥1%的非小細(xì)胞肺癌患者的mOS?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，帕博利珠單抗單藥在2019年獲批PD-L1≥1%、無基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌一線方案。

KEYNOTE-189是1項(xiàng)針對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究，入組了616例無驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合PC化療(n=410)和單用PC化療(n=206)的一線療效[9]。該研究結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組mPFS為8.8個(gè)月，比單純化療組延長(zhǎng)了3.9個(gè)月；聯(lián)合化療組客觀緩解率(ORR)為47.6%，較單純化療組提高28.7%；化療組mOS為11.3個(gè)月，聯(lián)合組的mOS尚未達(dá)到。該研究結(jié)果還顯示，不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，在非鱗晚期患者中，聯(lián)合組生存期均優(yōu)于化療組，帕博利珠單抗聯(lián)合化療相較于單用傳統(tǒng)化療，可使患者獲得更長(zhǎng)的生存期和更好的生活質(zhì)量。

同樣的陽性結(jié)果在針對(duì)晚期鱗癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-407中得到證實(shí)，該項(xiàng)研究入組了559例患者對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單純化療療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合組有效提高了患者的ORR、mPFS、mOS，ORR提高了19.5%(57.9%vs.38.4%)，mOS延長(zhǎng)了4.6個(gè)月(15.9個(gè)月vs.11.3個(gè)月)，mPFS延長(zhǎng)了1.6個(gè)月(4.8個(gè)月vs.6.4個(gè)月)[10]?；谏鲜鲅芯?，2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南將該聯(lián)合治療，作為無驅(qū)動(dòng)基因、鱗癌非小細(xì)胞肺癌一線治療的Ⅰ級(jí)推薦寫入指南。

3 抗血管藥物聯(lián)合免疫抑制劑治療惡性腫瘤的理論基礎(chǔ)

3.1腫瘤微環(huán)境中的低氧狀態(tài)可通過多種途徑抑制T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用 異常的腫瘤血管生成所導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的低氧狀態(tài)和低pH值的內(nèi)環(huán)境,刺激腫瘤細(xì)胞上調(diào)趨化因子配體22/28(CCL22/28)的表達(dá)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-11(IL-10)等細(xì)胞因子，從而抑制T細(xì)胞的功能；同時(shí)，這些細(xì)胞因子也可作用于樹突狀細(xì)胞(DC)，降低其抗原提呈能力，抑制了對(duì)T細(xì)胞的活化；再者，腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)也可導(dǎo)致DC、Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)上的PD-L1表達(dá)上調(diào)。因此，腫瘤微環(huán)境的低氧狀態(tài)與T細(xì)胞免疫應(yīng)答作用下調(diào)參與了腫瘤免疫逃逸，減弱了機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)。因此，血管生成抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，在理論上可提高臨床抗腫瘤效應(yīng)，這也是兩種藥物聯(lián)合使用的理論基礎(chǔ)[11]。

3.2免疫治療對(duì)腫瘤血管的影響 人體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的血管生成也有復(fù)雜的影響。TIAN等[12]在乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CTLA-4和PD-1抑制劑使CD4+Th1細(xì)胞聚集增加并活性增強(qiáng)，使腫瘤血管內(nèi)皮周細(xì)胞覆蓋增加、血管灌注增加、通透性降低、改善缺氧,使腫瘤血管趨于正?；?。在小鼠移植瘤模型，血管生成抑制劑可以明顯上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后使T細(xì)胞失活或凋亡，從而抑制機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制可以逆轉(zhuǎn)這一過程，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)了血管生成抑制的耐藥性，并延長(zhǎng)血管生成抑制劑的療效[13]。

4 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤的相關(guān)臨床研究

4.1納武單抗(nivolumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab) 針對(duì)完成4周期一線含鉑化療后腫瘤沒有進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)于其后續(xù)治療方案選擇，Ⅲ期臨床試驗(yàn)Checkmate012對(duì)比使用納武單抗單藥與納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的療效和安全性[14]，該研究共納入33例患者，其中13例非鱗癌和8例鱗癌患者接受納武單抗治療，12例非鱗癌患者接受納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療，治療結(jié)果顯示，納武單抗單藥組mPFS為16周，納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組mPFS為37.1周，兩組1年OS率相似，聯(lián)合組1年OS率為75%，兩組客觀緩解率(8.3%vs.10.0%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明聯(lián)合用藥使患者在PFS上獲益明顯，ORR、OS率相似。在用藥安全性上，聯(lián)合組中顯示了可耐受的安全性和較低的3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率。

4.2雷莫蘆單抗(ramucirumab)聯(lián)合帕博利珠單抗(pembrolizumab) 關(guān)于雷莫蘆單抗與帕博利珠單抗的聯(lián)合使用目前尚鮮見單獨(dú)在晚期非小細(xì)胞肺癌中研究報(bào)道，一項(xiàng)涉及多種腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02443324)評(píng)估了雷莫蘆單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用的療效與安全性，該項(xiàng)研究所涉及多種腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌、胃或胃食管結(jié)合部腺癌、尿路上皮癌、膽道癌[15]，該研究共納入27例患者，結(jié)果顯示了較好的PFS 和OS的獲益。在安全性方面，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為乏力、甲狀腺功能減退、高血壓、食欲減退等，不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，耐受性良好。

4.3阿特珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab) IMpower150研究是一項(xiàng)免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究[16]，共招募1 202例既往未接受化療的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)均分為3組：貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(BCP組)，阿特珠單抗+卡鉑/紫杉醇(ACP組)，阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(ABCP組)。在總?cè)巳褐?，?7%為EGFR/ALK野生型，稱為意向治療野生型人群(ITT-WT)，又依據(jù)效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)情況將ITT-WT人群分為Teff-high WT組和Teff-low WT組，將PFS和OS作為主要研究終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，在ITT-WT人群中，ABCP組、BCP組PFS分別為8.3、6.8個(gè)月；mOS分別為19.5、14.7個(gè)月；Teff-high、Teff-low組PFS分別為11.3、6.8個(gè)月，4種藥物聯(lián)合組在PFS和OS上均優(yōu)于3種藥物組。分層亞組中，肝轉(zhuǎn)移人群中，mOS分別為13.2、9.1個(gè)月，在Teff-high WT人群中，PFS分別為11.3、6.8 個(gè)月，ABCP組肝轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%；在EGFR敏感突變?nèi)巳海琺OS分別為18.1、29.4 個(gè)月；在PD-L1亞組中，PD-L1表達(dá)>50%中mPFS為12.6、6.8個(gè)月，在PD-L1低表達(dá)人群中ABCP組PFS>7.1個(gè)月，腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞(IC)≥1%人群中mOS分別為22.5、16.0個(gè)月；各亞組分層如肝轉(zhuǎn)移、EGFR/ALK突變陽性、不同水平PD-L1表達(dá)的患者使用4種藥物聯(lián)合方案均在PFS上獲益；對(duì)于IC≥1%人群，觀察到OS受益。在肝轉(zhuǎn)移、EGFR/ALK突變陽性亞型患者中4種藥物聯(lián)合方案持續(xù)性O(shè)S獲益。基于該研究，2018年12月FDA批準(zhǔn)4種藥物聯(lián)合方案用于轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

4.4樂伐替尼(lenvatinib)聯(lián)合帕博利珠單抗(pembrolizumab) KEYNOTE-524/Study116是一項(xiàng)1b期開放性單臂多中心研究，旨在評(píng)估晚期不可切除的肝細(xì)胞癌患者，使用免疫聯(lián)合抗血管治療的療效和安全性。截至2018年3月，共30例患者參加試驗(yàn)，ORR為42.3%(95%CI:23.4%～63.1%)，mPFS為9.7個(gè)月，數(shù)據(jù)在2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上首次公布。在2019年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)上更新數(shù)據(jù)：基于67例患者，ORR為44.8%，OS為20.4個(gè)月，6%的患者獲得完全緩解(CR)[17]。在2020年的ASCO大會(huì)上，再次更新了臨床數(shù)據(jù):基于100例患者的研究數(shù)據(jù)，ORR為46%，mOS為22個(gè)月，PFS為9.3個(gè)月，均為目前已公布一線研究中最長(zhǎng)數(shù)據(jù)[18]。

4.5其他 ZHANG等[19]報(bào)道了卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼治療一線及后線化療失敗的驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案從療效和安全性上均優(yōu)于傳統(tǒng)化療。HERBST等[14]將納武單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌和其他難治性惡性腫瘤，評(píng)價(jià)其耐受性和安全性，目前研究仍在進(jìn)行中。

5 小結(jié)與展望

近年來，抗血管生成治療和免疫治療取得了快速發(fā)展,已成為惡性腫瘤的常規(guī)治療方法。隨著研究的不斷深入，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療使更多的晚期非小細(xì)胞肺癌患者獲得了更好的臨床療效。兩類藥物聯(lián)合治療通過誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，逆轉(zhuǎn)腫瘤的抑制性免疫內(nèi)環(huán)境，協(xié)同增效，顯示出較好的療效和用藥安全性。同時(shí)，雖然聯(lián)合治療取得了較大的進(jìn)展,這其中仍存在許多挑戰(zhàn),如何進(jìn)一步弄清錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)通路,深入了解腫瘤微環(huán)境的變化,如何找到聯(lián)合用藥的最佳藥物組合,最佳的生物標(biāo)志物,以及聯(lián)合用藥的藥物劑量、順序、用藥時(shí)機(jī)等,均需要進(jìn)一步探索和解決。