老年人心力衰竭合并心房顫動的再認知

王麗紅，賈 志，黨 群

(天津市北辰醫(yī)院心內科，天津 300400)

心力衰竭(簡稱心衰)會嚴重影響心臟的泵血功能，使心臟負擔加重，供氧能力減低，引起機體出現胸悶、氣促、下肢水腫、疲勞乏力、頭暈等癥狀。心房顫動(簡稱房顫)是指心房規(guī)律有序的電活動喪失，代之以快速無序的顫動，心房因此喪失了有效的收縮及舒張，泵血功能減弱，加之房室結對快速心房激動的傳遞減弱，進而引起心室不規(guī)則的反應[1]。該疾病多見于風濕性心臟病、冠心病、高血壓性心臟病、肺源性心臟病等中老年患者，上述人群常會出現心悸、乏力、眩暈、胸部不適、氣短的癥狀。臨床研究發(fā)現，由于心力衰竭與心房顫動有共同的危險因素、病理生理學機制，所以兩者常同時存在，且相互影響，而且還會增加患者的致殘率及死亡率。所以對心力衰竭合并心房顫動的相互關系及治療手段的再認識顯得尤為重要，本文主要對此做一綜述。

1 心力衰竭與心房顫動綜合研究的必要性

心力衰竭及心房顫動是心臟內科的常見病及多發(fā)病，且兩者發(fā)病率逐年上升[2]，老年人為上述疾病的高發(fā)人群。目前研究發(fā)現心力衰竭和心房顫動擁有共同的危險因素：年齡、吸煙、肥胖、遺傳因素、炎性反應、高血壓及糖尿病等[3]。而且兩者常相互促進，互相誘導，目前關于兩者相互誘導的機制研究如下。

1.1心力衰竭誘發(fā)心房顫動的機制：①神經體液激活：左室功能障礙會激活相關神經體液通路進而引起心房重塑，其中最主要的通路是激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)，該系統(tǒng)會反過來激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、轉化生長因子b1 (TGF-b1)等通路促進房顫的發(fā)生。②鈣調控異常：當出現心力衰竭以后，心房會出現心肌重塑，這種改變可造成心肌細胞鈣調控異常誘發(fā)房顫。關于心衰的動物試驗研究發(fā)現，心衰后心房肌細胞中L型鈣電流減少導致細胞內鈣增加，這會造成心房細胞去極化的早期及晚期，心房細胞自主活動，這也被認為是房顫的誘發(fā)因素[4]。③交感神經興奮：自主神經系統(tǒng)在心衰的調節(jié)中起了重要的作用，慢性心衰、心輸出量減少會造成機體交感神經興奮，使循環(huán)血中去甲腎上腺素及腎上腺素分泌增加，進而促進房顫的產生。

1.2心房顫動誘發(fā)心力衰竭的機制： ①快速心室率：動物試驗研究發(fā)現快速心室率可以對左室的收縮功能產生不利的影響，造成這個影響的生理學機制包括：血流動力學相應變化，神經-體液系統(tǒng)的激活及心肌的重塑，如果心動過速持續(xù)存在，會誘導心肌細胞凋亡及心肌組織纖維化[5]，進而促進心力衰竭的產生。②心律不齊：心律不齊造成的血流動力學變化也會對左室功能產生影響。Naito等通過動物實驗證實了房顫期間心臟射血功能明顯減低，進而造成心力衰竭。③心房功能降低：心房對心室射血能力有一定的影響，Mukharji等分別對10例無左心射血分數減低的患者及10例伴左心射血分數減低的患者進行研究發(fā)現，在不考慮射血分數的情況下，心房的搏出量在一定程度上影響了心室搏出量。④遺傳因素：基因遺傳因素可造成心律失常型心肌病，進而引起心力衰竭，Deshmukh等進行的一項研究顯示通過把心動過速誘導的心肌病組分別與心動過速無射血分數減低組及健康對照組比較，發(fā)現前組較后兩組血管緊張素轉化酶基因的多態(tài)性發(fā)生頻率更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.035、P<0.009)，雖然相關心律失常性心肌病的遺傳分子基因逐漸被發(fā)現，且有關房顫的致病基因已經明確[6]，但房顫致心力衰竭的致病基因還沒被確定，仍需更深層次研究。

2 心力衰竭合并心房顫動的治療方案

2.1抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)：RAAS的激活在心力衰竭患者中研究的比較透徹，大致過程是由于心衰造成心排量的降低，造成腎血流量減少，RAAS系統(tǒng)被激活，血管緊張速Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內皮細胞發(fā)生相應變化，進而造成心肌細胞及組織的重塑；細胞外醛固酮刺激纖維母細胞轉變?yōu)槟z原纖維，使膠原纖維增多，促進心肌間質的纖維化；由于血管平滑肌的增生造成管腔狹窄，同時降低血管內皮細胞分泌一氧化氮的能力，使血管舒張受到影響。

房顫的發(fā)生與心肌的結構重構、電重構及氧化應激反應等因素有關[17]，而RAAS激活參與了上述因素的形成。①RAAS激活會使AngⅡ水平升高，Ang Ⅱ是重要的促纖維化分子，其致纖維化是通過其下游的調節(jié)因子如轉化生長因子 (TGF-β1)的作用進而刺激膠原的產生，最終促進纖維化的形成。心房纖維化后會使心肌細胞分離，降低心肌細胞的電耦聯，阻礙快速沖動的傳播[8]，為單向傳導阻滯和大折返提供基礎。②血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)型受體結合后激活磷脂酶 C，將磷脂腺肌醇 4，5- 二磷酸裂解為二酰甘油和三磷酸肌醇，三磷酸肌醇與內質網受體結合促使內質網 Ca2+釋放入細胞內，二酰甘油可以直接激活瞬時受體電位Ca2+通道-3，Ca2+由細胞外進入細胞內，增加細胞內 Ca2+濃度。而心肌細胞內的鈣超負荷又可能是房顫發(fā)生、發(fā)展的重要機制，在一氧化氮合酶、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶等多種酶的參與下，通過結合AngⅠ后，介導血管內皮細胞產生過多的活性氧(ROS)，導致內皮損傷。③RAAS激活可引起心血滾氧化應激損傷[9]，氧化應激反應又可以通過多種途徑引起心房肌細胞凋亡、心房肌電重構及組織重構進而引起和維持房顫[10]。

RAAS抑制劑成為治療心衰合并房顫的新亮點。目前該類藥物主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI，如福辛普利、依那普利等)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB，氯沙坦、纈沙坦等)及新藥血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI，如沙庫巴曲纈沙坦)。Healey JS 等進行的薈萃分析共納入了 11 項研究，結果發(fā)現使用ACEI 或(ARB)可顯著減少心力衰竭患者出現房顫的風險。同時一項基于回顧性研究及小鼠模型的試驗證實了沙庫巴曲纈沙坦具有提高心臟射血分數、抑制心房纖維化、減輕心房負荷進而治療房顫的作用[11]。

2.2預防血栓：房顫容易造成左心耳部血栓形成，血栓形成的條件符合Virchow三聯征即血流狀態(tài)的改變，血液凝固性增加及血管內皮細胞損傷。當左心耳部的血栓脫落后會隨著體循環(huán)到達全身各部位，當隨著血流到達腦血管后，會出現最嚴重的并發(fā)癥腦梗死。房顫射血分數降低性心衰是卒中的獨立危險因素[12]。當慢性心衰患者合并房顫時，心臟射血速度下降，心臟收縮舒張力減弱，心臟跳動不規(guī)則，血管內血液流速變慢，導致血小板聚集性增加從而加劇了血栓的形成。研究顯示心衰合并房顫的血栓風險是單獨房顫出現血栓概率的2倍[13]。所以對于上述人群就要及時予以預防，通過藥物及非藥物治療的手段抑制血栓形成。

抗凝藥物的作用機制是通過影響凝血因子，進而降低血液凝固性，阻止血栓的形成或延伸、擴大而發(fā)揮作用。目前臨床上所用的抗凝劑主要包括：①凝血酶間接抑制藥：肝素、低分子肝素等；②凝血酶抑制藥：香豆素類(如維生素K拮抗劑：華法林)及非維生素K拮抗劑(新型抗凝藥物：Xa因子抑制劑-利伐沙班、凝血因子Ⅱa抑制劑-達比加群)。根據meta分析的結果顯示：如果沒有絕對禁忌，抗凝在心衰合并房顫患者的治療過程中必不可少，而且非維生素K拮抗劑較維生素K拮抗劑造成顱內出血不良并發(fā)癥的幾率更低[14]。非藥物治療，可以選擇左心耳封堵[15]，尤其是針對使用抗凝藥物存在禁忌或出血風險高的患者。對左心耳進行封堵可以預防房顫發(fā)生時在左心耳內形成血栓，從而降低該并發(fā)癥的致殘及致死的概率。國外一項關于使用經皮左心耳封堵術預防非瓣膜性房顫合并嚴重心力衰竭(左室射血分數LVEF≤35%)的研究顯示，該方法是一種安全有效的治療方法，無論患者是否存在心力衰竭，在圍手術期及中期的安全性及有效性方面無明顯差異[16]。但目前在臨床中使用左心耳封堵的概率還不是很高，主要還是受限于手術所需要的高昂費用及手術可能不能完全封閉左心耳，導致手術效果不理想，同時患者不可避免的可能會出現并發(fā)癥及臨床治療手法還不成熟等，需要進一步研究以增加手術的可行性同時減少并發(fā)癥的發(fā)生概率。

2.3控制心室率：心室率直接影響房顫癥狀的輕重，心房率加快會降低心房的有效收縮，進而影響心室，造成心室射血減少，使心力衰竭患者癥狀加重。所以對心衰患者心室率的控制顯得尤為重要。房顫患者心室率的控制目標尚無定論，主要分為嚴格心室率控制(靜息HR<80 bpm)及寬松心室率控制(靜息HR<100 bpm),但心力衰竭合并心房顫動的最佳心室率控制目標目前仍存在爭議[17]。

目前臨床上使用房室結阻滯劑來控制房顫患者心室率，藥物主要包括：β受體阻滯劑(美托洛爾)；非二氫吡啶鈣通道阻滯劑(包括地爾硫卓和維拉帕米)；洋地黃類藥物(地高辛)等。β受體阻滯劑是治療心力衰竭的基礎用藥， 國外meta分析研究顯示竇性心律的心衰患者使用β受體阻滯劑可以提高存活率并減少住院次數，但是否在心衰合并房顫患者中獲益沒有被發(fā)現[18]。但Cadrin-Tourigny J等進行的研究顯示對于心衰合并房顫患者使用β受體阻滯劑可以降低死亡率，但不能顯著影響住院次數[19]。但無論研究如何，目前臨床還是使用小劑量β受體阻滯劑治療心衰，同時使用該藥物控制房顫心室率。針對洋地黃類藥物如地高辛對心衰合并房顫的回顧性研究顯示使用該類藥物并不能使心衰合并房顫的患者死亡率降低[20]。而非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(包括地爾硫卓和維拉帕米)，會增加左室射血分數降低性心衰患者的死亡率，所以該類藥物是禁忌用于心衰合并房顫的患者。綜上，無論選擇哪種藥物控制心率，我們最終的目標仍是緩解癥狀、防止心衰加重、預防心動過速誘發(fā)的心肌病等[21]。

2.3控制節(jié)律：有相關研究表明，對于房顫合并心衰的患者節(jié)律控制并不優(yōu)于室率控制，且增加患者的住院率[22]。節(jié)律控制常用于在室率控制的基礎上，對于一些已采用心率控制的患者癥狀控制欠佳的，可以從控制節(jié)律上得到獲益。心力衰竭合并房顫會嚴重影響心臟的基本功能，導致患者出現胸悶、氣促、下肢水腫、疲勞乏力、頭暈等癥狀。而通過對患者進行心臟節(jié)律控制治療后，可以提高患者的左心室功能，逆轉心肌重構、提高運動耐量并且可以改善生活質量[23]。

由于控制節(jié)律的首要任務是恢復竇性節(jié)律，所以及早進行節(jié)律控制是非常必要的。目前房顫的節(jié)律控制多集中在藥物治療及非藥物治療兩方面。抗心律失常藥物使用的主要目的是恢復竇性心律，阻止房顫復發(fā)，但對心力衰竭合并心房顫動的患者來講，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。目前指南只推薦多非利特和胺碘酮兩種藥物用于治療心衰合并房顫，但是上述藥物都存在潛在的致心律失常風險和藥物不良反應，使用時需要特別注意。非藥物治療主要集中在導管消融術，目前研究顯示對于射血分數減低性心力衰竭合并心房顫動的患者使用經導管消融術治療后，患者的死亡率、再住院率都比傳統(tǒng)藥物治療降低，射血分數也會相應地提高[24]。同時通過比較導管消融術與藥物治療的優(yōu)勢發(fā)現，非藥物治療比藥物治療更能抑制房顫的復發(fā)，同時減少藥物使用出現不良反應的幾率。房室結消融聯合起搏器治療屬于近年來該領域新興的技術，該技術尤其適用于射血分數減低的心衰合并快速房顫的患者。對于反復消融仍不能維持竇律的患者，要從節(jié)律控制方案轉變?yōu)樾穆士刂品桨?。對于心室率在多種藥物控制后仍得不到滿意控制且出現嚴重臨床癥狀時，可為患者推薦房室結+永久起搏器方案。但該方案的不足之處是對起搏器的長期依賴。有研究顯示對于房室結消融的患者雙心室起搏較單純右心室起搏在生活質量、運動能力和住院率方面有更加明顯的優(yōu)勢。針對自主神經的治療也是進來比較熱門的研究。自主神經系統(tǒng)在心衰的發(fā)生發(fā)展中起到了很重要的作用。交感神經的興奮及副交感神經的抑制是心力衰竭的特征，該特征導致心室功能受到抑制，心室產生異位節(jié)律。同樣自主神經異常在房顫的發(fā)生及維持中也起到重要的作用[25]。由于心衰和房顫在病理生理學機制方面存在著相似點，所以對自主神經功能的治療成為新的治療策略。目前研究多集中在通過對自主神經(脊髓、頸神經節(jié)、顱內神經、心臟神經叢等)的治療進而控制節(jié)律，但上述研究仍處在初步階段。

2.4容量管控：容量負荷的增加是導致心衰發(fā)作的主要誘因，減輕心臟液體負荷成為治療的關鍵。利尿藥主要是通過直接或間接作用于腎臟，遏制電解質和水的重吸收，通過增加尿量進而減輕機體的容量負荷，達到緩解臨床癥狀的目的[26]。

目前治療心衰的利尿劑主要包括以下類型：袢利尿劑(如呋塞米、托拉塞米、布美他尼等)、噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪、美托拉宗等)、保鉀利尿劑(如螺內酯、依普利酮、阿米洛利等)、碳酸酐酶抑制藥(乙酰唑胺)、其他潛在的利尿劑(托伐普坦等)。上述藥物的利尿機制分別為以下幾點：①袢利尿劑在髓袢升支粗段抑制 Na+-K+-2Cl-轉運蛋白，從而起到促進 Na+排泄的作用。②噻嗪類利尿劑的作用機制是抑制遠曲小管近端Na+-Cl-共轉運子，抑制NaCl的重吸收；由于轉運至遠曲小管的Na+增加，促進了K+- Na+交換[27]。③保鉀利尿劑的作用機制是在集合管和遠曲小管產生拮抗醛固酮的作用。目前該類藥物主要分為：鹽皮質激素受體拮抗劑和腎小管上皮細胞鈉離子通道抑制藥。鹽皮質激素受體拮抗劑通過直接拮抗醛固酮受體進而調節(jié)遠曲小管Na+-K+離子通道的表達和活性進而發(fā)揮利尿作用。相關研究也證實了該類藥物可以拮抗因神經激素系統(tǒng)過度激活所引起的醛固酮水平升高[28]。腎小管上皮細胞鈉離子通道抑制藥通過阻滯管腔膜上的Na+通道，減少了Na+的重吸收而起到利尿作用。④乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制藥的原型藥，通過抑制碳酸酐酶的活性而近曲小管HCO3-的重吸收，由于Na+在近曲小管可與HCO3-結合排出，近曲小管Na+重吸收會減少，水的重吸收會相應的減少。⑤其他潛在的利尿劑：托伐普坦作為精氨酸加壓素受體拮抗劑，通過抑制集合管水通道蛋白的活性，在不影響尿納排泄的情況下，增加自由水的排泄；還有近來臨床常用的沙庫巴曲纈沙坦作為一類血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑，通過抑制腦啡肽酶對BNP的降解，起到利尿、擴血管以及減少心肌纖維化的作用；新活素(重組人腦利鈉肽)直接抑制近曲小管和集合管對 Na+的重吸收，同時不降低腎小球濾過率而發(fā)揮作用；卡培立肽作為人工合成的 α- 心鈉素，既可以促進鈉和水的排泄，也可以抑制 RAAS 激活而發(fā)揮作用[29]。雖然目前治療心衰的藥物取得了長足的進步，但利尿劑對心衰合并房顫患者的治療效果還處于爭議中，國外有研究顯示該類藥物并沒有在死亡率方面有特別積極的效應[20]。

3 小結與展望

心房顫動與心力衰竭常同時存在，且兩者相互影響，互相促進。所以對于心衰合并房顫發(fā)病機制的認識及治療手段的了解，顯得十分重要。對于上述患者的治療需根據患者的疾病特點和機體狀況兩方面綜合考慮，本著循序漸進的原則，既不能過分激進，得不償失；也不能過分保守導致延誤病情，錯失最佳治療時間，同時治療方案還需強調針對性，分清主次矛盾，兼顧結合藥物與非藥物治療各自的優(yōu)缺點和新技術手段的針對性。隨著國內心血管病基礎醫(yī)學的發(fā)展、檢測及治療技術的飛躍及新藥、新治療手段的不斷研發(fā)，未來將對心衰合并房顫的治療提供更廣闊的前景。