權(quán)禎 秦大平, 張曉剛 宋敏, 張華 曹林忠, 徐斌 于海洋, 馬濤 陳缽

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 甘肅 蘭州 730000

2甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730020

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以單位體積內(nèi)骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，致使骨強度減弱、剛度降低、易于發(fā)生脆性骨折為特征的一種全身代謝性骨骼疾病[1]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)屬于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥Ⅰ型，是骨質(zhì)疏松癥亞組中發(fā)病率、骨折發(fā)生率最高的一型[2]。隨著全球人口老齡化趨勢的加劇及疾病模式譜的改變，預(yù)計到2050年，全世界50歲以上人群比例將占據(jù)總?cè)丝诘?0%左右，且女性多于男性，這與女性絕經(jīng)后雌激素水平急劇下降有關(guān)[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[4]，歐美發(fā)達(dá)國家約30%的絕經(jīng)后女性患有骨質(zhì)疏松癥，常并發(fā)脊柱、髖部及腕部等脆性骨折，發(fā)生脆性骨折后6～12個月內(nèi)繼發(fā)骨折的風(fēng)險將增加一倍以上，并持續(xù)10年之久。約1/3的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者在12個月內(nèi)死于脆性骨折，40%的人出現(xiàn)疼痛、活動受限、獨立功能喪失等。發(fā)展中國家人口結(jié)構(gòu)復(fù)雜、老年人口基數(shù)大，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的發(fā)病率日趨增多，據(jù)報道[5]，僅中國現(xiàn)有50歲以上絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者就高達(dá)8 390萬，估計到2050年將增加到2.12億，將產(chǎn)生巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)與社會成本，骨質(zhì)疏松癥已成為嚴(yán)重威脅人類骨骼健康的公共衛(wèi)生問題之一。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥據(jù)其病因病機及臨床表現(xiàn)屬于“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇。肝腎同源乃中醫(yī)學(xué)五臟相關(guān)理論之一，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肝主筋、腎主骨”，肝腎精血同源，二者互滋互生，相生相濟(jì)，“肝藏血主筋，腎藏精主骨”，精血互存互用，肝血充沛，肝氣條達(dá)，腎精充盈，精滿髓溢，則筋柔骨健。否則，肝腎陰虛，筋骨失養(yǎng)，骨節(jié)不利，如《素問·上古天真論》曰:“肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰”。闡明肝藏血，主筋，其華在爪，司骨節(jié)運動?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“腎生骨髓，髓生肝”。體現(xiàn)了肝腎精-血-髓的互生互用關(guān)系。若肝腎功能失調(diào)，骨枯髓空，筋骨失于濡養(yǎng)，則發(fā)為骨痿。因證立法，治病求本，柔肝補腎是治療的核心，基于肝腎同治論治PMOP療效確切，其分子生物學(xué)機制研究尚淺，因此，本文將基于“肝主筋、腎主骨”理論，探討其對OPG/RANKL/RANK信號軸介導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥調(diào)控的分子生物學(xué)機制。

1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機制

1.1 雌激素減退介導(dǎo)負(fù)性骨代謝失衡

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的核心是機體內(nèi)分泌環(huán)境紊亂后的一系列骨代謝異常病理改變，雌激素減退激發(fā)骨丟失是PMOP發(fā)生的重要危險因素之一,骨重建在骨骼形成與吸收中發(fā)揮中間調(diào)衡效應(yīng)，絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致負(fù)性骨重建失衡，骨吸收大于骨形成[6],成骨細(xì)胞(OB)與破骨細(xì)胞(OC)表面廣泛存在雌激素受體(ER)，雌激素與骨細(xì)胞表面受體相結(jié)合而調(diào)控骨代謝生理平衡。絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平急劇下降，雌激素與破骨細(xì)胞表面的雌激素受體結(jié)合力減弱，破骨細(xì)胞衰老、調(diào)亡、降解周期延長，活性增強，骨代謝生理平衡被打破。

1.2 基于OxS、FSH、RANKL、LncRNA等的骨免疫調(diào)節(jié)紊亂

成骨與破骨持續(xù)性免疫代謝失衡是骨質(zhì)疏松癥級聯(lián)發(fā)生的本質(zhì)，破骨細(xì)胞活性增強和降解延長加劇了骨丟失，破骨細(xì)胞來源于巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞前體細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(csf)和核受體激活因子κB配體(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)是兩個破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵分子，miRNA-128是破骨細(xì)胞發(fā)生的重要調(diào)控因子，其誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的機制可能與mir-128/SIRT1 NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的骨調(diào)節(jié)失衡有關(guān)[7]。氧化應(yīng)激(oxidative stress，OxS)介導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，雌激素維持骨微生態(tài)平衡的機制與其抗氧化效應(yīng)關(guān)系密切，絕經(jīng)后雌激素減退致使體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，活性氧增多誘導(dǎo)骨丟失[8]。骨免疫調(diào)節(jié)失衡誘使機體處于炎性反應(yīng)狀態(tài)，淋巴細(xì)胞T和B參與雌激素控制骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，免疫細(xì)胞產(chǎn)生骨吸收細(xì)胞因子而加速骨流失，包括RANKL、IL-1,IL-6、TNF-a等可通過增加RANKL的表達(dá)而介導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生[9]。卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)基因多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女骨轉(zhuǎn)換有關(guān)，尤其是AArs6166等位基因在絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病中顯著增高，血清FSH濃度上調(diào)破骨細(xì)胞中Rank、Mmp-9、Trap和Cathepsin K mRNA的表達(dá)，加速破骨細(xì)胞的骨吸收[10]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，LncRNA)通過影響破骨細(xì)胞活性而誘導(dǎo)骨丟失，應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測了lncRNA CRNDE片段在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥破骨細(xì)胞中的表達(dá)及破骨細(xì)胞活性,表明CRNDE在PMOP破骨細(xì)胞中呈高表達(dá)，參與了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[11]。

1.3 骨肌系統(tǒng)生物力學(xué)刺激減弱

骨細(xì)胞界面的機械性生物力學(xué)刺激是成骨細(xì)胞活化與增殖的關(guān)鍵因素之一。隨著年齡增長，骨骼肌肉系統(tǒng)發(fā)生退行性改變，肌肉強度衰退，張力減低，骨骼發(fā)生退變，密度降低，成骨活性降低，骨肌系統(tǒng)的筋骨動靜力刺激持續(xù)性減弱誘導(dǎo)了骨質(zhì)疏松癥級聯(lián)的發(fā)生[12]。生物力學(xué)刺激通過多種途徑調(diào)控成骨細(xì)胞的增殖與分化，從而發(fā)揮骨再生與重建效應(yīng)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的骨代謝機制較為復(fù)雜，骨代謝的筋骨生物力學(xué)相關(guān)信號通路及細(xì)胞調(diào)控因子共同介導(dǎo)著PMOP的發(fā)生。

2 OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)控骨代謝機制

2.1 OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)是骨代謝分子生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破，該系統(tǒng)在維持骨代謝平衡與骨免疫應(yīng)答的分子生物信號調(diào)控機制中至關(guān)重要。其中，OPG/RANKL/RANK信號調(diào)控因子的正常表達(dá)維持著骨代謝的生理平衡，若OPG/RANKL/RANK信號表達(dá)失衡，破骨活性增加，形成以破骨細(xì)胞介導(dǎo)為主的負(fù)性骨重建失衡狀態(tài)，單核/巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞在集落刺激因子(macrophage colony -stimulating factor,M-CSF)與RANKL協(xié)同作用下，分化為破骨細(xì)胞，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥級聯(lián)的發(fā)生[13]。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是一種可溶性糖蛋白，是腫瘤壞死因子受體超家族中的新成員，由Simonet等[14]于1997年首次在大鼠小腸表達(dá)序列標(biāo)簽cDNA計劃中克隆得到，在機體腎上腺、成骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞等均為高表達(dá)，由成骨細(xì)胞生成誘導(dǎo)因子，抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生及促進(jìn)調(diào)亡。RANKL是一種三聚體蛋白，由成骨前細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、骨膜細(xì)胞等分泌，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的增殖與分化。核因子(NF)-κB受體活化因子[nuclear factor (NF) - B receptor activating factor，RANK]也是來自TNF家族的同三聚體跨膜受體，其主要表達(dá)為OPCs、樹突狀細(xì)胞和成熟破骨細(xì)胞，RANK沒有任何先天蛋白激酶活性來調(diào)節(jié)信號通路，只有TRAF 6與RANK結(jié)合而調(diào)節(jié)正常骨代謝生理平衡[15]。由此可見，OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)控因子的正常表達(dá)是維持骨重建的核心環(huán)節(jié)。

2.2 OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)失調(diào)

OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控與表達(dá)異常是誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的前提，其中，RANKL是調(diào)控骨組織吸收與降解的重要細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，其與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞、破骨細(xì)胞表面上的RANK因子相結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞的調(diào)亡與分化；OPG是RANKL的天然抑制劑，可作為誘餌受體與RANKL競爭性的結(jié)合而調(diào)控骨代謝信號通路。OPG/RANKL信號調(diào)控因子的正常比例維持著骨代謝生理平衡，當(dāng)OPG/RANKL信號因子比例上調(diào)時，成骨活性增強，骨代謝處于正向骨平衡狀態(tài)，若OPG/RANKL信號因子比例下降，則處于破骨活性增強效應(yīng)下的負(fù)性骨平衡。雌激素對于OPG的誘導(dǎo)和分化至關(guān)重要，絕經(jīng)后婦女雌激素缺乏，使得正常的骨代謝OPG/RANKL/RANK信號調(diào)控通路比例失衡而誘發(fā)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[16]。

3 “肝主筋、腎主骨”理論介導(dǎo)PMOP發(fā)病

3.1 肝虛不藏血，筋弱不激骨

肝主藏血，在體合筋，司筋骨之運動，《說文解字·筋》曰：“筋，肉之力也”，肝之陰血充盈可滋養(yǎng)筋骨，束骨而利關(guān)節(jié)，若肝血虧虛，筋骨失養(yǎng)，則筋弱骨疲，如《素問·痹論篇》所說：“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸”，明確闡釋了筋弱骨痹是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病機表現(xiàn)[17]。肝腎相滋相生，肝血充盈則腎精得養(yǎng)，精滿則髓溢，《素問·上古天真論篇》曰：“肝氣衰則筋不能動”，筋柔則骨健，若肝氣衰則必然筋骨弱，久而久之導(dǎo)致筋骨痿廢不用。另一方面，肝主疏泄，肝氣條達(dá)氣機，肝血充盈是“筋柔”的氣血之源，氣血流暢與筋柔骨健關(guān)系密切，若肝郁而不發(fā)，氣不得升，血不能行，則氣滯血瘀，筋脈骨絡(luò)瘀阻，則發(fā)骨痿。正如《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“血氣不和，百病乃變化而生”[18]。肝臟功能與骨強度關(guān)系密切，“肝主筋”之“筋”泛指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的肌腱、腱鞘、韌帶肌筋膜等柔性組織，筋骨相輔相成，互滋互用。《素問·痿論篇》曰：“宗筋主束骨而利機關(guān)也”。筋肉強健能夠約束骨骼，靈活關(guān)節(jié)運動，“筋”對骨骼的動靜平衡生物力學(xué)刺激能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化，延緩骨丟失。尤其是絕經(jīng)后婦女，肝腎精血虧虛，筋骨失養(yǎng)，筋骨不相親，肌肉、韌帶等對骨生物力學(xué)刺激減弱，久之則必發(fā)骨痿。Ma 等[19]對肝功能與肌腱、韌帶柔韌性功能關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)肝功能異常后丙種球蛋白增加或血清免疫復(fù)合物的降低干擾了骨代謝通路，提高了骨關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。劉洋等[20]以“肝主筋”思路為治療思路探究了肝主筋與重癥肌無力的相關(guān)性，以補肝養(yǎng)血為治法，選用黃芪、川芎、柴胡、桔梗、當(dāng)歸等補益肝之陰血氣機之藥評估了其對重癥肌無力的療效，發(fā)現(xiàn)療效顯著，為“肝主筋”理論指導(dǎo)下的筋骨力學(xué)相關(guān)性提供了科學(xué)依據(jù)?！墩f文段注》有云：“筋者其體，力者其用也，非有二物”。認(rèn)為筋是力之體, 力是筋之用，筋強則力勝, 筋弱則力疲。因此，肝血充盈、肝氣條達(dá)對于“肝主筋”正常功能的發(fā)揮至關(guān)重要，筋肉強健則骨機械應(yīng)力增強，激發(fā)成骨活性，達(dá)到筋柔骨強的筋骨力學(xué)平衡狀態(tài)。

3.2 腎虛不生精，髓枯不強骨

“腎主骨”理論闡明了腎與骨的生長發(fā)育關(guān)系密切，醫(yī)籍文獻(xiàn)對腎與骨的生理關(guān)系進(jìn)行了大量的論述，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出“腎為先天之本，主骨生髓”。又如《醫(yī)經(jīng)精義》云：“骨內(nèi)有髓，骨者，髓所生，周身之骨，以背脊為主腎系貫脊，腎藏精。精生髓，髓生骨故骨者，腎之所合也”。均闡明了腎生精溢髓，司骨骼發(fā)育的生理特性，認(rèn)為腎藏精，主骨生髓，腎精足則髓滿，髓滿則骨強?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩唬骸罢煞虬藲q腎氣實，發(fā)長齒更……三八腎氣平均，筋骨強勁”，對腎臟功能與骨的生長代謝規(guī)律進(jìn)行了闡釋。女性絕經(jīng)后隨著臟腑、器官功能衰退，腎精虧虛，腎氣衰弱，精不得藏，髓不得充，腎精不能充盈骨髓，髓不能滋養(yǎng)骨，久之則發(fā)為骨質(zhì)疏松癥，正如《素問·痿論篇》曰：“腎主身之骨髓……腎氣，則腰脊不，骨枯而髓，發(fā)為骨痿”。Xu 等[21]研究發(fā)現(xiàn)“腎虛骨枯”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機制為“下丘腦-垂體-腎上腺-骨細(xì)胞軸”功能障礙，致使骨代謝的分子生物學(xué)微生態(tài)失衡，補腎中藥通過干預(yù)和調(diào)控骨生成代謝軸而調(diào)節(jié)骨內(nèi)平衡失調(diào)。

4 肝腎同治下OPG/RANK/RANKL信號軸與筋骨系統(tǒng)相關(guān)性

4.1 筋骨力學(xué)運動系統(tǒng)與OPG/RANK/RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

筋骨機械性力學(xué)系統(tǒng)是維持骨重建、提高骨密度的中間環(huán)節(jié)，弗羅斯特的機械靜力論已證實了這一學(xué)說。骨骼有其自身的生物力學(xué)感知系統(tǒng)，機械應(yīng)力傳達(dá)到成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞表面后會產(chǎn)生相應(yīng)的力學(xué)應(yīng)答，從而調(diào)節(jié)骨量的平衡和骨代謝的生理穩(wěn)態(tài)[22]。筋骨運動系統(tǒng)產(chǎn)生機械性生物力學(xué)刺激啟動骨應(yīng)答機制已在19世紀(jì)末被發(fā)現(xiàn)。筋骨協(xié)調(diào)平衡狀態(tài)下，肌肉、肌腱、韌帶等相互牽拉刺激產(chǎn)生牽拉力、剪切力及擠壓力等均是筋骨生物力學(xué)骨應(yīng)答的表現(xiàn)，并通過OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)間接將生物力學(xué)信號正向反饋到骨細(xì)胞表面，改變OPG/RANKL/RANK信號因子調(diào)控比例，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞/骨髓基質(zhì)細(xì)胞等將機械性力學(xué)刺激轉(zhuǎn)化為生物學(xué)成骨免疫應(yīng)答，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化，從而將筋骨機械性力學(xué)刺激轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞界面的成骨生物分子調(diào)控信號。相關(guān)研究已證實OPG/RANK/RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與人體筋骨力學(xué)感知系統(tǒng)相關(guān)，Mohammad 等[23]對運動狀態(tài)下筋骨力學(xué)變化及OPG/RANK/RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控效應(yīng)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)筋骨力學(xué)運動系統(tǒng)協(xié)同運動狀態(tài)下使得OPG信號因子增加，RANKL水平反而降低，炎性細(xì)胞因子降低，改善了抗炎與促炎因子的失平衡，促進(jìn)調(diào)節(jié)膠原合成，筋肉張力傳達(dá)到骨骼中而激活骨細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮其骨保護(hù)效應(yīng)以維持骨骼健康。林甲換等[24]通過實驗方法研究了筋骨運動力學(xué)系統(tǒng)對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨強度與度密度的干預(yù)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)高強度間歇性的運動刺激能夠明顯提升“筋”的力學(xué)性能，從而可能通過某些信號通路延緩了PMOP小鼠的骨丟失，提高了骨量和骨密度，改善了小鼠骨微結(jié)構(gòu)，從實驗動物學(xué)角度進(jìn)一步揭示了筋骨力學(xué)運動系統(tǒng)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的正性調(diào)控機制。王瀟瀟等[25]研究了中藥聯(lián)合振動訓(xùn)練對去卵巢大鼠的骨量影響，該方法通過內(nèi)外共治提升了筋骨力學(xué)運動系統(tǒng)的生物力學(xué)性能，進(jìn)而增強了骨密度，抑制骨轉(zhuǎn)換，降低骨吸收、減少骨量流失，抑制了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的負(fù)性骨平衡。筋骨力學(xué)運動系統(tǒng)與OPG/RANK/RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)關(guān)系密切，通過信號調(diào)控的中間途徑動態(tài)調(diào)節(jié)骨形成與骨吸收的生理平衡。

4.2 肝腎同治調(diào)控OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的筋骨分子生物學(xué)依據(jù)

“肝主筋、腎主骨”理論與筋骨系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性已被證實，而筋骨系統(tǒng)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生關(guān)系密切，因此，以“肝主筋、腎主骨”理論為基點探討筋骨力學(xué)運動系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，并揭示其調(diào)控OPG/RANK/RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的筋骨分子生物學(xué)機制。肝腎精血充盈是筋骨力學(xué)運動系統(tǒng)協(xié)調(diào)運動的內(nèi)在基礎(chǔ)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者肝腎虧虛，肝血虛不足以濡養(yǎng)筋，腎精虧骨不得滋養(yǎng)，肝血不能充養(yǎng)腎精，精血互滋互補紊亂，久之則致血虧精枯，發(fā)為筋弱骨痿。而肝腎同補強化了筋骨力學(xué)的機械性能，調(diào)節(jié)了OPG/RANK/RANKL信號調(diào)控因子的內(nèi)源性穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮骨保護(hù)效應(yīng)。Yao 等[26]通過實驗研究了熟地、淫羊藿、骨碎補、鎖陽、枸杞等補肝腎強筋骨中藥介導(dǎo)骨代謝的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)性與分子生物協(xié)同機制，發(fā)現(xiàn)補腎中藥干預(yù)下腎和骨中促進(jìn)成骨增殖分化的15個基因顯著上調(diào)，尤其是Per3、Junb、Bcl6和Fos等提高了腎臟功能，調(diào)節(jié)和修復(fù)了腎臟功能調(diào)控骨代謝的相關(guān)基因表達(dá)水平，而調(diào)整成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的動態(tài)平衡，促進(jìn)骨形成抑制骨吸收。Wang 等[27]為研究“腎主骨”與“骨-腎軸”骨代謝分泌現(xiàn)代分子生物學(xué)機制，以淫羊藿、黃芪等補藥提取液為研究對象，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)與“抗衰老”Klotho跨膜蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)磷酸鈣代謝穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)GF23調(diào)節(jié)酶將25(OH)D3轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3，并使得骨化三醇上調(diào)了FGF23的骨骼表達(dá),通過補腎路徑抑制了破骨活性，調(diào)節(jié)了骨生物學(xué)成骨代謝效應(yīng)。上述研究為“腎主骨”的分子生物學(xué)及內(nèi)分泌信號調(diào)控機制提供了科學(xué)與理論依據(jù)，明確了腎的功能與骨代謝關(guān)系密切，若“腎虛”則必然導(dǎo)致“腎虛不生精，髓枯不強骨”的病理改變。Fu等[28]對筋骨機械性力學(xué)刺激干預(yù)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)調(diào)控骨代謝的分子生物學(xué)機制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)臋C械性力學(xué)刺激有助于骨骼生成與重塑，使得OPG成骨調(diào)控因子上調(diào)，而降低RANK/RANKL骨破壞調(diào)控因子的表達(dá)，骨細(xì)胞分子層面感知的適當(dāng)壓應(yīng)力可誘導(dǎo)OPG的過表達(dá)增加了骨細(xì)胞的成骨活性，進(jìn)而抑制PMOP的負(fù)性漸進(jìn)性骨破壞機制，這是對筋骨系統(tǒng)產(chǎn)生的機械性力學(xué)效應(yīng)干預(yù)OPG/RANK/RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)而影響骨重建的有力支撐。當(dāng)筋骨系統(tǒng)發(fā)生筋弱骨痿的退行性改變后，筋肉對骨骼的牽張應(yīng)力減弱，骨骼負(fù)荷及生物力學(xué)刺激相應(yīng)下調(diào)，OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)所感應(yīng)的機械性力學(xué)刺激減少，OPG/RANK信號調(diào)控因子比例發(fā)生改變，使得成骨與破骨生理代謝平衡失調(diào)，發(fā)揮破骨細(xì)胞增殖、分化效應(yīng)，久之則發(fā)為骨質(zhì)疏松癥。因此，以“肝主筋、腎主骨”為基點，肝腎同治下調(diào)衡OPG/RANKL/RANK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)成骨與破骨信號因子的釋放與表達(dá)，通過改善骨代謝分子生物學(xué)效應(yīng)強化筋骨系統(tǒng)的生物力學(xué)性能，從而抑制骨質(zhì)疏松癥級聯(lián)的發(fā)生。

5 結(jié)語

基于中醫(yī)“肝主筋、腎主骨”辯證理論指導(dǎo)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥論治，完善了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療的肝腎齊補、筋骨同調(diào)思路，依托于OPG/RANKL/RANK骨代謝信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控系統(tǒng)，以筋骨生物力學(xué)刺激與骨代謝分子生物學(xué)免疫應(yīng)答為核心，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療提供分子生物學(xué)與生物力學(xué)相關(guān)科學(xué)依據(jù)。筋骨運動系統(tǒng)介導(dǎo)OPG/RANKL/RANK信號軸進(jìn)而調(diào)控骨代謝的分子信號調(diào)節(jié)機制毋庸置疑，相關(guān)研究[29]亦證實了其理論的可靠性與治療的科學(xué)性。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，筋弱骨痿，筋骨不相親，骨機械性生物力學(xué)性能減弱，骨代謝分子生物學(xué)機制紊亂及骨調(diào)控信號因子比例失衡，擾亂了OPG/RANKL/RANK骨重建信號調(diào)控系統(tǒng)，誘使骨質(zhì)疏松癥級聯(lián)的發(fā)生。審證求因、治病求本，治療應(yīng)以培肝補腎、柔筋強骨為基點，從根本上調(diào)節(jié)骨代謝分子生物學(xué)內(nèi)環(huán)境生態(tài)平衡，改善筋骨機械負(fù)荷生物力學(xué)性能，糾正OPG/RANKL/RANK骨信號調(diào)控因子紊亂通路，以“肝腎同治-筋骨并重-生物力學(xué)調(diào)整-骨免疫應(yīng)答”為治療軸，重建骨代謝失衡的肝腎培補與筋骨力學(xué)信號調(diào)控通路，從而為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療提供新思路、新靶點。