楊青峰蔣宜偉馬晨光于繼凱秦大平

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨骼疾病，導(dǎo)致骨密度(bone mineral density，BMD)降低、骨強(qiáng)度降低和骨微結(jié)構(gòu)惡化，從而增加脆性骨折的易感性[1]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率迅速增加，美國每年約有150萬例典型的脊柱、髖部和腕部骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生[2]。OP已經(jīng)成為當(dāng)今世界面臨的重要公共衛(wèi)生問題。肥胖被定義為體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥30 kg/m2，是一種身體脂肪過多積累到一定程度對健康產(chǎn)生不利影響的狀態(tài)。肥胖的主要特征是脂肪組織的擴(kuò)張與慢性低度全身炎癥，將會導(dǎo)致異位脂肪細(xì)胞在骨髓腔中積聚，可能會損害骨再生并導(dǎo)致OP[3]。本文通過總結(jié)分析近些年這方面的相關(guān)研究報道，就肥胖癥與骨質(zhì)疏松癥之間的相關(guān)性展開綜述，以期拓展臨床防治思路。

1 肥胖與骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)關(guān)系

骨質(zhì)的丟失是老年人發(fā)生骨折的主要危險因素，據(jù)估計全世界OP的患病人數(shù)超過2億，在美國和歐洲，30%的絕經(jīng)后婦女受到這種疾病的影響[4]。雖然OP發(fā)生于兩性，但它是女性的一種普遍疾病，通常發(fā)生在絕經(jīng)后。有報道顯示截至2016年BMI超重成人約有19億，其中超過6.5億人肥胖，約占全球人口的13%[5]。BMI是一種用于根據(jù)體重和身高對個體進(jìn)行分類的測量方法。嬰兒期、兒童期和青少年期的BMI越高，成人期的骨量就越大[6]。對于OP和骨折風(fēng)險是否隨體重的變化還沒有達(dá)成共識，但已有研究表明，老年人低BMI(<18.5 kg/m2)與骨折和OP的風(fēng)險增加密切相關(guān)[7]。早期研究表明，與BMI正?；虻偷娜讼啾瘸睾头逝值膫€體骨折風(fēng)險略有降低。然而，最近的研究表明，高BMI與脂肪因子釋放和代謝改變有關(guān)。

2 肥胖使促炎細(xì)胞因子升高進(jìn)而增加骨吸收

脂肪組織在肥胖中起著重要作用，通過釋放大量脂肪因子而調(diào)節(jié)脂肪質(zhì)量和營養(yǎng)平衡[8]。肥胖患者脂肪因子的異常生成和某些促炎性信號通路的激活可誘導(dǎo)各種炎癥加速發(fā)生，有研究證實，在肥胖小鼠脂肪組織中，促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)升高，這一開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)為肥胖和炎癥之間的聯(lián)系提供了有力證據(jù)[9]。此后，瘦素(leptin，一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的小多肽激素)的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步證明了脂肪不僅僅是一個儲能器官，也是一個活躍的內(nèi)分泌組織[10]。脂肪組織還會產(chǎn)生其他促炎因子，包括白介素6(IL-6)和C反應(yīng)蛋白(CRP)[11]，已有研究經(jīng)證實，促炎性細(xì)胞因子的增加在肥胖相關(guān)健康障礙的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮了極大的作用。

骨是一個動態(tài)器官，持續(xù)不斷地進(jìn)行著轉(zhuǎn)換，這個過程稱為重塑，涉及破骨細(xì)胞對骨的吸收和成骨細(xì)胞的骨形成[12]。因此，在任何特定時間的骨量反映了骨形成和吸收之間的平衡。在細(xì)胞水平上，隨著年齡的增長成骨細(xì)胞數(shù)量和活性降低，而破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加[13]?，F(xiàn)在已經(jīng)證實，成骨細(xì)胞通過表達(dá)受體激活劑來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的募集和活性。RANKL表達(dá)于成骨細(xì)胞表面，并與造血前體細(xì)胞表面的RANK受體結(jié)合，在巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)存在下刺激破骨細(xì)胞分化和成熟。骨保護(hù)素(OPG)是成骨細(xì)胞分泌的一種誘餌受體，與RANKL結(jié)合以阻止RANK的激活，從而阻止破骨細(xì)胞的分化和活化[14]。研究表明，絕經(jīng)后婦女破骨細(xì)胞活性的增加和骨吸收的增加與RANKL的上調(diào)呈正相關(guān)[15]。促炎因子包括TNF-α、IL-1和IL-6是破骨細(xì)胞分化和骨吸收過程中的關(guān)鍵介質(zhì)。有研究表明，上調(diào)的促炎性細(xì)胞因子是骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)疏松癥的主要介質(zhì)。更年期骨丟失加速也與促炎細(xì)胞因子(包括TNF-α、IL-1和IL-6)的生成有關(guān)[16]，這些促炎細(xì)胞因子能夠通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG途徑刺激破骨細(xì)胞活性。

3 脂肪組織和骨髓脂肪在骨代謝中的作用

肥胖通常與內(nèi)臟脂肪的增加有關(guān)，同時也會增加骨髓脂肪[17]。有研究表明，脂肪組織可能對骨骼產(chǎn)生有益的影響，而另一些研究則表明，過多的脂肪團(tuán)可能無法保護(hù)骨質(zhì)疏松癥，從而導(dǎo)致骨折[18]。成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞具有相同的干細(xì)胞前體，而脂肪細(xì)胞的增加將以成骨細(xì)胞數(shù)量為代價。與Runt相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(Runx2)被認(rèn)為是成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵，Runx2的過度表達(dá)抑制成骨細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致骨質(zhì)減少和多發(fā)性骨折[19]。此外，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARg2)是脂肪細(xì)胞分化的重要因素，它可以通過Runx2還原抑制成骨細(xì)胞分化[20]。

骨髓脂肪和骨組織表現(xiàn)出一種尚未完全理解的復(fù)雜關(guān)系。研究表明，這些脂肪細(xì)胞可能在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[21]，骨髓脂肪的數(shù)量與BMD呈反比。值得注意的是，另一個與肥胖和OP相關(guān)的機(jī)制是干擾骨骼發(fā)育的脂肪因子分泌。其中，脂聯(lián)素被描述為抗炎藥，對肥胖患者的胰島素敏感性有好處[22]。在一些研究中發(fā)現(xiàn)，這種脂肪因子與人類的骨密度呈反比[23]。

4 肥胖對骨代謝的影響

機(jī)械負(fù)荷通過Wnt/b-catenin信號通路減少凋亡和增加成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的增殖和分化來刺激骨形成[24]。因此，由體重引起的機(jī)械負(fù)荷是一個假設(shè)的一部分，這使得人們普遍相信肥胖可以防止骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松[25]。

但有報道顯示，過多的脂肪量可能不會保護(hù)人類免受骨質(zhì)疏松癥的侵襲，相反，脂肪量的過度增加與低總骨密度和總骨礦物質(zhì)含量有關(guān)[26]。在一項對60名10～19歲女性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，體脂百分比與未達(dá)到最佳峰值骨量有關(guān)[27]。肥胖增加也可能與骨折風(fēng)險增加有關(guān)。例如，在一項對100例骨折患者和100名年齡3～19歲的無骨折對照受試者的病例對照研究中，高肥胖與前臂遠(yuǎn)端骨折的風(fēng)險增加相關(guān)[28]。在瘦素缺乏(ob/ob)小鼠肥胖模型中，小鼠體重是瘦鼠的兩倍，但股骨骨密度、皮質(zhì)厚度和骨小梁體積較低[29]。顯然，增加體重的機(jī)械負(fù)荷的積極作用不能克服瘦素缺乏(或可能是肥胖)對這些小鼠骨骼的不利影響。雖然肥胖動物模型的研究已經(jīng)確定了肥胖對骨代謝的負(fù)面影響，但對人類受試者的研究仍然存在爭議。人類肥胖是一個復(fù)雜的問題，一般來說，包括過量攝入其他營養(yǎng)物質(zhì)，如蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)，已知會影響骨代謝[30]。肥胖對人體骨骼健康影響的研究結(jié)果是基于統(tǒng)計相關(guān)性或建模而不是對照試驗。因此，用肥胖動物模型進(jìn)行對照研究將有助于剖析過量脂肪積累對骨代謝的影響機(jī)制。

使用飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型，有實驗證明給小鼠喂高脂肪飲食(45%的能量作為脂肪)14周后，盡管在培養(yǎng)的BMSC中體重和骨形成標(biāo)志物顯著增加，但仍降低了脛骨近端的小梁骨體積和骨小梁數(shù)量[31]。有報道表明飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞增加破骨細(xì)胞活性和降低IL-10(一種抗炎細(xì)胞因子)的表達(dá)[32]。高脂誘導(dǎo)的肥胖動物表現(xiàn)出骨髓脂肪增加，同時不同骨骼部位的骨密度降低，過氧化物酶體增殖物激活受體g、組織蛋白酶k、IL-6和TNF-α上調(diào)[33]。

有文獻(xiàn)表明肥胖可能減少骨形成(成骨細(xì)胞生成)，同時增加脂肪生成，因為脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞來源于一個共同的多潛能間充質(zhì)干細(xì)胞[34]。肥胖可直接或間接通過脂肪細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子如瘦素和脂聯(lián)素影響骨代謝。脂肪細(xì)胞分泌瘦素的增加[和(或)脂聯(lián)素的減少]也可能通過模擬巨噬細(xì)胞向脂肪組織的轉(zhuǎn)運和促進(jìn)巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的聚集[35]。以往人們普遍認(rèn)為體重或BMI與骨密度或骨量呈正相關(guān)，低體重或BMI是人類低骨量和骨丟失增加的危險因素[36]。然而，在肥胖動物模型中已證實體重的積極影響不能完全抵消肥胖對骨骼的有害影響。

綜上所述，肥胖患者的骨量減少可能是由于以成骨細(xì)胞生成為代價的骨髓脂肪生成增加，或由于促炎性細(xì)胞因子的分泌上調(diào)，或瘦素分泌過多，或脂聯(lián)素生成減少，或與高脂肪相關(guān)的鈣吸收而增加破骨細(xì)胞生成攝入。了解肥胖與骨代謝之間的相關(guān)性可有助于識別新的分子靶點，這些分子靶點可以增加成骨細(xì)胞的生成，同時抑制脂肪生成和減少破骨細(xì)胞生成。最終這些相關(guān)性知識將有助于開發(fā)新的治療干預(yù)措施來預(yù)防肥胖對骨質(zhì)疏松癥的影響。