吳艷蓉 綜述,梁躍波 審校

(重慶市黔江中心醫(yī)院新生兒科，重慶 409000)

新生兒敗血癥即新生兒細(xì)菌性和真菌性膿毒癥。膿毒癥是指各種病原體(包括細(xì)菌、病毒、原蟲等)感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其中血液(或者腦脊液等無菌腔隙)能培養(yǎng)出致病菌(包括細(xì)菌和真菌)的全身炎癥反應(yīng)綜合征稱為敗血癥[1]。根據(jù)發(fā)病時(shí)間，新生兒敗血癥可分為早發(fā)敗血癥(發(fā)病時(shí)間小于或等于3日齡)和晚發(fā)敗血癥(發(fā)病時(shí)間大于3日齡)[2]。該病是新生兒期的危急重癥,發(fā)病率高，活產(chǎn)嬰的發(fā)病率為0.45%～0.97%,極低出生體重兒高達(dá)16.40%,長期住院患兒高達(dá)30.00%[3]。病死率高,存活者有相當(dāng)一部分發(fā)生后遺癥。

近幾十年新生兒敗血癥病原菌有很大的改變，20世紀(jì)30～40年代主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌,20世紀(jì)50～60年代主要致病菌為大腸埃希菌；20世紀(jì)70年代以來，在美國等西方國家或地區(qū)，早發(fā)敗血癥常見的病原菌為B族溶血性鏈球菌(GBS)及大腸埃希菌，而國內(nèi)則以大腸埃希菌等腸桿菌屬為主，近年來，GBS有逐漸增多趨勢；晚發(fā)敗血癥，國外以凝固酶陰性葡萄球菌(主要是表皮葡萄球菌)為最多，國內(nèi)除凝固酶陰性葡萄球菌外，金黃色葡萄球菌主要見于皮膚化膿性感染[4]，氣管插管機(jī)械通氣患兒以革蘭陰性菌(G-菌)如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等為主[5]。近年來，條件致病菌和耐藥菌株明顯增多,且有多重耐藥趨勢。新生兒敗血癥治療的關(guān)鍵在于抗生素的合理選用，抗生素選用合理與否直接影響治療效果和預(yù)后。因此，本文對(duì)近年來新生兒敗血癥抗生素治療情況進(jìn)行綜述，旨在有助于臨床工作中及時(shí)、正確、合理選用抗生素。

1 抗生素使用原則

1.1抗生素使用指征 無論是早發(fā)敗血癥還是晚發(fā)敗血癥，一旦懷疑即應(yīng)使用抗菌藥物，然后根據(jù)血培養(yǎng)、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果及其他非特異性檢查結(jié)果判斷是繼續(xù)使用、換用還是停用[1]。疑似早發(fā)敗血癥如在2～3日齡排除診斷，則必須停用抗菌藥，不合理地應(yīng)用抗菌藥物，尤其是延長經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物的療程會(huì)增加晚發(fā)敗血癥的發(fā)生率。晚發(fā)敗血癥使用抗菌藥物既要考慮高危因素，也要考慮患兒的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.2抗生素經(jīng)驗(yàn)性選用 對(duì)早發(fā)敗血癥，在血培養(yǎng)和其他非特異性檢查結(jié)果出來之前，盡早經(jīng)驗(yàn)性選用針對(duì)革蘭陽性菌(G+菌)、G-菌均有效的廣譜抗菌藥物組合，國內(nèi)氨芐西林(或青霉素)+第三代頭孢菌素作為一線經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物組合。而西方國家常使用氨芐西林+氨基糖甙類。對(duì)晚發(fā)敗血癥，因?yàn)榭紤]凝固酶陰性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌較多，在血培養(yǎng)結(jié)果出來之前常經(jīng)驗(yàn)性選用苯唑西林、萘夫西林或萬古霉素代替氨芐西林聯(lián)用第三代頭孢菌素。

1.3血培養(yǎng)陽性結(jié)果 原則上應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行抗菌藥物調(diào)整，能單用則不聯(lián)用，若經(jīng)驗(yàn)性選用的抗菌藥物不在藥物敏感試驗(yàn)所選的范圍內(nèi)，臨床效果好則繼續(xù)使用，否則改為藥物敏感試驗(yàn)中敏感的抗菌藥物種類[1]。

1.4使用療程 抗菌藥物療程一般為10～14 d,血培養(yǎng)在用藥2～3 d后應(yīng)該轉(zhuǎn)陰，若持續(xù)陽性需要考慮換用抗菌藥物。若合并GBS引發(fā)的化膿性腦膜炎,療程需延長至l4～21 d，G-菌所致化膿性腦膜炎則需21 d或腦脊液正常后再用14 d。

1.5給藥方式 靜脈注射。

2 提高經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素的有效性

血培養(yǎng)是敗血癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但陽性率低、出結(jié)果時(shí)間慢。在細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來之前的抗感染治療,是憑借經(jīng)驗(yàn)選用抗生素,抗生素選用是否正確會(huì)直接影響治療效果和預(yù)后。由于敗血癥致病菌菌譜及細(xì)菌耐藥性有地區(qū)差異，且在不斷變化和發(fā)展:一些新的致病菌會(huì)出現(xiàn),一些多年不見的病菌會(huì)再次成為致病菌,一些正常菌群會(huì)轉(zhuǎn)變成為條件致病菌,一些敏感菌株會(huì)演變成耐藥菌株。因此,對(duì)新生兒敗血癥致病菌的細(xì)菌學(xué)特征、流行病學(xué)特征、抗菌藥物耐藥性等信息正確掌握，可提高經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素的有效性。為了達(dá)到這一目的,一些學(xué)者認(rèn)為可建立動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測系統(tǒng)來了解本地區(qū)新生兒敗血癥致病菌的細(xì)菌學(xué)特征、流行病學(xué)特征、抗菌藥物耐藥性及導(dǎo)致新生兒易感的危險(xiǎn)因素等信息,對(duì)臨床醫(yī)療實(shí)踐進(jìn)行指導(dǎo)。古銳等[6]曾使用PowerBuilder軟件建立數(shù)據(jù)庫、編寫程序,對(duì)新生兒感染病原菌及藥敏動(dòng)態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測,結(jié)果顯示，抗菌藥物耐藥隨時(shí)間推移呈逐年嚴(yán)重趨勢,尤其是頭孢類抗生素耐藥率較高。

3 各類抗生素使用及藥敏現(xiàn)狀

3.1青霉素及青霉素類 青霉素是人類歷史上最早發(fā)現(xiàn)的一類能高效治療細(xì)菌性感染且不良反應(yīng)小的藥物,由1928年2月13日英國倫敦大學(xué)圣瑪莉醫(yī)學(xué)院細(xì)菌學(xué)教授亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn),此后衍生了一大類抗生素,即青霉素類抗生素。該類抗生素屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素,在新生兒敗血癥治療史上曾起著非常重要的作用。然而近年來,隨著耐藥菌株的不斷出現(xiàn),細(xì)菌對(duì)青霉素類的敏感率越來越低。王昌林等[7]對(duì)新生兒敗血癥血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)G+菌對(duì)青霉素普遍耐藥，耐藥率為96.9%,革蘭陰性桿菌對(duì)氨芐西林的總耐藥率高達(dá)100.0%。李燕等[8]對(duì)121例新生兒敗血癥患兒做病原學(xué)及藥敏結(jié)果分析，亦發(fā)現(xiàn)革蘭陽性葡萄球菌對(duì)青霉素、氨芐西林耐藥率達(dá)100%;革蘭陰性桿菌對(duì)苯唑西林及阿莫西林/克拉維酸耐藥率亦達(dá)100%。但是,國內(nèi)臨床相關(guān)藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，GBS 對(duì)青霉素仍敏感[9]。哌拉西林因其對(duì)G-菌及GBS仍敏感,且易透過血-腦屏障進(jìn)入腦脊液,故仍可用于GBS及G-菌所致化膿性腦膜炎[10]。

3.2頭孢菌素類 頭孢菌素類亦屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。按其發(fā)明年代及抗菌譜的不同,分為四代。第一代主要針對(duì)G+菌,對(duì)G-菌有部分作用,主要用于G+菌感染,常用的有頭孢唑林、頭孢拉定,近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌對(duì)其敏感性逐年降低。蔣鴻超等[11]對(duì)423例新生兒敗血癥細(xì)菌菌株研究發(fā)現(xiàn)，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌對(duì)頭孢唑啉敏感率低于30%。第二代頭孢對(duì)G+菌作用不及第一代強(qiáng),但對(duì)G-菌抗菌作用及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較第一代強(qiáng),細(xì)菌對(duì)其耐藥率亦較頭孢一代低,常用的有頭孢呋辛。王昌林等[7]的研究表明，G+菌對(duì)頭孢呋辛的耐藥率為30%，革蘭陰性桿菌對(duì)頭孢呋辛的耐藥率較高，達(dá)75%。頭孢第二代目前較少用于新生兒敗血癥的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。第三代頭孢菌素對(duì)G+菌和G-菌均有顯著的抗菌活性,特別對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，可作為新生兒敗血癥首選用藥[12]。常用的有頭孢他啶(主要用于綠膿桿菌敗血癥)、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢曲松。頭孢曲松在新生兒黃疸時(shí)慎用[6];此外，由于有頭孢曲松(羅氏芬)與鈣合用導(dǎo)致新生兒死亡的報(bào)道,因此建議頭孢曲松與靜脈鈣劑在48 h內(nèi)不能在同一通路或不同通路、不同部位輸注,更不可同時(shí)應(yīng)用[13]。馬永德等[14]對(duì)334例新生兒敗血癥研究發(fā)現(xiàn)，G-菌對(duì)第三代頭孢耐藥率較低，但近年來有逐漸上升趨勢；楊蓉[15]對(duì)274例新生兒敗血癥病原菌分布及耐藥性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率高于70%；劉瑜等[16]對(duì)259例新生兒敗血癥病原菌分析發(fā)現(xiàn)，以肺炎克雷伯菌為主的G-菌對(duì)頭孢第三代耐藥率較高，認(rèn)為選擇該類藥物治療時(shí)要慎重。第四代頭孢菌素抗菌譜更廣,抗菌活性更強(qiáng),對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶亦更穩(wěn)定，但其對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)不敏感，主要用于G-菌感染,常用的有頭孢吡肟。馬永德等[14]對(duì)334例新生兒敗血癥研究發(fā)現(xiàn)，G-菌對(duì)頭孢吡肟敏感性高于頭孢第三代，仍有部分耐藥。楚盼盼等[17]對(duì)389例早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥病原菌分析，發(fā)現(xiàn)G-菌對(duì)頭孢第四代均敏感。頭孢第三、四代對(duì)新生兒敗血癥病原菌的敏感性不同文獻(xiàn)報(bào)道不一致,究其原因可能與不同地區(qū)細(xì)菌感染種類及細(xì)菌耐藥性存在差異有關(guān)。

3.3氨曲南 氨曲南系首個(gè)用于臨床的單酰胺環(huán)類β-內(nèi)酰胺類抗生素?？咕V主要包括G-菌,主要作用于需氧或兼性厭氧G-菌和綠膿桿菌(對(duì)綠膿桿菌作用低于頭孢他啶)。具有對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,免疫原性弱及腎毒性、交叉過敏等不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。近年的研究發(fā)現(xiàn)其耐藥率有不斷增長趨勢。王光勇等[18]分析2015—2018年81例敗血癥患兒血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷布桿菌對(duì)氨曲南耐藥率在50%以上，大腸埃希菌對(duì)氨曲南耐藥率在25%以上。許小艷等[19]報(bào)道大腸埃希菌及克雷伯菌屬對(duì)氨曲南耐藥率高。

3.4碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素是一類新型β-內(nèi)酰胺類抗生素。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易發(fā)生耐藥,細(xì)菌耐藥率相對(duì)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素較低?？咕V廣，對(duì)大多數(shù)G+菌、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有抗菌活性?？咕钚詷O強(qiáng),用于重癥及多重耐藥菌株感染。常用藥物有亞胺培南、美羅培南、帕尼培南。劉春花[20]對(duì)188例新生兒敗血癥的病原學(xué)及藥敏研究發(fā)現(xiàn)，G-菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他腸桿菌、假單胞菌對(duì)亞胺培南敏感率均為100%。李燕等[8]也報(bào)道革蘭陰性桿菌對(duì)第三代頭孢的耐藥率達(dá)50%以上,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)株的大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢類抗生素耐藥率達(dá)100%,然而未發(fā)現(xiàn)對(duì)亞胺培南、美羅培南耐藥的菌株。劉慧強(qiáng)等[21]對(duì)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的65例極低/超低出生體重兒晚發(fā)敗血癥病原菌分析發(fā)現(xiàn)，62%肺炎克雷伯菌、32%大腸埃希菌、25%陰溝腸桿菌為ESBLs，均對(duì)美羅培南敏感，未檢出耐碳?xì)涿赶╊惸c桿菌科細(xì)菌。然而也有報(bào)道認(rèn)為，由于近年來碳青霉烯類抗生素廣泛使用,導(dǎo)致亞胺培南耐藥率不斷增加[22]。此外，因亞胺培南有引起驚厥的不良反應(yīng)，故懷疑或確診合并腦膜炎時(shí)應(yīng)避免使用亞安培南。

3.5萬古霉素、替考拉寧 它們?yōu)樘请念愓V抗生素。主要對(duì)G+菌有效,包括耐甲氧西林葡萄球菌及鏈球菌、棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌等,對(duì)革蘭陰性桿菌無效。萬古霉素對(duì)大多數(shù)G+菌耐藥率低，可作為醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房患者革蘭陽性球菌的經(jīng)驗(yàn)性治療，優(yōu)先治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)引起的感染[18]。張晉雷等[23]對(duì)47例足月兒、95例早產(chǎn)兒新生兒敗血癥做病原學(xué)及藥敏研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組葡萄球菌對(duì)萬古霉素耐藥率均為0，早產(chǎn)兒組檢出的葡萄球菌對(duì)替考拉寧有部分耐藥(耐藥率為16.7%)。丁子俊等[24]對(duì)101例新生兒敗血癥做病原學(xué)及藥敏分析，未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素、替考拉寧耐藥的菌株。劉瑜等[16]對(duì)259例新生兒敗血癥做病原學(xué)及藥敏分析發(fā)現(xiàn)，G+菌對(duì)萬古霉素、替考拉寧100%敏感。但國內(nèi)外學(xué)者已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的葡萄球菌、腸球菌存在,因此為防止其耐藥率不斷增高,應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征[25-26]。萬古霉素有耳毒性、腎毒性，使用過程中應(yīng)監(jiān)測血藥濃度及耳腎毒性。

3.6氨基糖苷類 此類抗生素主要針對(duì)G-菌、葡萄球菌,對(duì)適應(yīng)菌的耐藥率較低。常用藥物有阿米卡星、奈替米星、阿米卡星、慶大霉素。王光勇等[18]對(duì)81例敗血癥患兒血培養(yǎng)及藥敏分析顯示，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主的G-菌和葡萄球菌為主的G+菌對(duì)阿米卡星均敏感，對(duì)慶大霉素有較高的敏感性。因其對(duì)新生兒易造成耳毒性、腎毒性,故臨床上需進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測，體重小于1 500 g新生兒還需進(jìn)行耳聾相關(guān)基因檢測[1]。

3.7喹諾酮類藥物 按發(fā)明時(shí)間先后及其抗菌性能的不同,喹諾酮類藥物分成四代。第一代及除吡哌酸外的第二代因療效不佳、不良反應(yīng)大，現(xiàn)已被淘汰。第三代:抗菌譜廣,抗菌作用強(qiáng),對(duì)G+菌、G-菌都有很好的療效,甚至可對(duì)抗耐藥葡萄球菌，有環(huán)丙沙星、加替沙星等。第四代:主要有莫西沙星、吉米沙星等。其中吉米沙星對(duì)革蘭陽性球菌的活性更強(qiáng),并對(duì)MRSA、綠膿桿菌、肺炎衣原體和支原體及軍團(tuán)菌等都有很好的作用。第三代及第四代喹諾酮類藥物對(duì)新生兒敗血癥病原菌藥物敏感性仍高。劉瑜等[16]報(bào)道葡萄球菌屬及革蘭陰性桿菌對(duì)環(huán)丙沙星敏感率較高。王光勇等[18]報(bào)道G-菌及G+菌對(duì)環(huán)丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星均有較高敏感性。因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該類抗生素有影響未成年動(dòng)物軟骨發(fā)育的不良反應(yīng),故新生兒一般較少使用。但較多臨床報(bào)道證實(shí)了喹諾酮抗生素在患兒中的安全性，故當(dāng)其他藥物無效并有藥敏依據(jù)時(shí)可用該藥[10]。

3.8利奈唑胺(斯沃) 利奈唑胺系一類新型的完全由人工合成的唑烷酮類抗生素,作用原理是通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成從而達(dá)到殺菌效果。用于治療革蘭陽性球菌引起的感染,適應(yīng)證為耐萬古霉素的屎腸球菌及MRSA或非MRSA、肺炎鏈球菌(耐藥)、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌引起的敗血癥。因與其他抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥物之間無交叉耐藥,在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，故其耐藥率低。目前，國內(nèi)對(duì)于該藥的研究報(bào)告顯示該藥物對(duì)于G+菌的敏感率高。丁子俊等[24]對(duì)101例新生兒敗血癥的病原學(xué)及藥敏分析發(fā)現(xiàn)，檢出的葡萄球菌均對(duì)利奈唑胺敏感。李秀蘭等[27]對(duì)97例新生兒敗血癥的病原學(xué)及藥敏分析發(fā)現(xiàn)，檢出的葡萄球菌對(duì)利奈唑胺敏感率為100%。

3.9立思丁——注射用夫西地酸鈉 此種抗生素為一種具有甾體骨架的抗生素,對(duì)G+菌有強(qiáng)大的抗菌作用,主要用于葡萄球菌感染,尤其是對(duì)青霉素、甲氧西林和其他抗生素耐藥的菌株所致的感染。與其他抗菌藥物之間不會(huì)發(fā)生交叉耐藥。目前，國內(nèi)對(duì)于該藥用于新生兒敗血癥治療的研究報(bào)道較少。

3.10甲硝唑 甲硝唑是厭氧菌性敗血癥首選抗生素。

3.11氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑 它們用于預(yù)防和治療真菌性敗血癥。氟康唑?qū)φ婢詳⊙Y具有敏感性高、半衰期長、低親脂性、蛋白結(jié)合率低的特點(diǎn),因此是理想的治療及預(yù)防真菌性敗血癥的藥物[28]。楚盼盼等[17]對(duì)389例早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥病原菌分析發(fā)現(xiàn)，所檢出真菌對(duì)氟康唑100%敏感，部分菌株對(duì)伊曲康唑及伏立康唑耐藥。

4 小 結(jié)

隨著新的抗菌藥物不斷問世,可供選擇的用于治療新生兒敗血癥的抗生素種類不斷增加。然而同時(shí),各種抗生素對(duì)細(xì)菌的藥物敏感性在不斷變化，且一些細(xì)菌呈現(xiàn)出多重耐藥趨勢,因此在選用抗生素時(shí)為了達(dá)到好的治療效果,對(duì)一些耐藥率已很高的抗生素不再作為首選藥；同時(shí)對(duì)那些新型抗生素亦要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,避免因?yàn)闉E用導(dǎo)致其耐藥率不斷上升。力求做到及時(shí)、正確、合理選用。