劉婷婷 侯健

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是起源于漿細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位［1］。近年來，隨著新型靶向藥物的使用，MM患者總體預(yù)后較前明顯改善，但是仍有約20%～30%MM 患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）＜1.5年，總生存期（overall survival，OS）＜2～3年［2］。此類MM對(duì)化療不敏感、生存時(shí)間短、易進(jìn)展、預(yù)后差，被認(rèn)為是高危多發(fā)性骨髓瘤（high risk multiple myeloma，HRMM）［3］。

1 對(duì)HRMM的認(rèn)識(shí)

如何在診斷之初或病程中對(duì)這群HRMM患者進(jìn)行甄別，HRMM 患者為何對(duì)化療不敏感、易進(jìn)展、預(yù)后差，長(zhǎng)期以來，人們從不同側(cè)面對(duì)此問題進(jìn)行探討，但尚未達(dá)成共識(shí)。目前，常用危險(xiǎn)度分層的方法有下述幾種。

1.1 根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)特征的危險(xiǎn)度分層

普遍認(rèn)為染色體不穩(wěn)定是MM的一個(gè)非常重要的特征，細(xì)胞遺傳學(xué)異常（cytogenetic abnormality，CA）在MM危險(xiǎn)度分層中起到了至關(guān)重要的作用［3-5］。國際骨髓瘤工作組（IMWG）建議，熒光免疫原位雜交（fluorescence immunohybridizationin situ，F(xiàn)ISH）檢測(cè)到骨髓瘤細(xì)胞以下任何一項(xiàng)細(xì)胞遺傳學(xué)異常，即屬于HRMM，這些細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括17p-、t（4；14）、t（14；16），1q+或1p-［3，6］等。Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)適治療（Mayo stratification of myeloma and risk- adapted therapy，SMART）分層中將低二倍體和t（14；20）也列為HRMM［3，7］。

1.2 根據(jù)臨床特征為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)度分層

以血清β2微球蛋白和白蛋白濃度為基礎(chǔ)的國際分期系統(tǒng)（ISS）將MM 分為3 期。Ⅰ期：血清β2 微球蛋白＜3.5 mg/L，白蛋白≥35 g/L；Ⅲ期：血清β2 微球蛋白≥5.5 mg/L；Ⅱ期：不符合Ⅰ期而未達(dá)到Ⅲ期。ISS分期簡(jiǎn)單方便，計(jì)算容易，重復(fù)性高，能夠?qū)颊叩纳嫫谟休^好的預(yù)測(cè)作用。β2微球蛋白水平代表了腫瘤負(fù)荷和腎功能的改變，而白蛋白水平則反映了患者機(jī)體對(duì)腫瘤的應(yīng)激狀態(tài)。該分層方法的主要局限是未直接將細(xì)胞和分子生物學(xué)因素納入對(duì)患者的預(yù)后評(píng)估。

1.3 根據(jù)遺傳學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合的R-ISS 危險(xiǎn)度分層

根據(jù)FISH結(jié)果、ISS分期、乳酸脫氫酶（lactodehydrogenase，LDH）聯(lián)合進(jìn)行的R-ISS 分期是目前最為有效的骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)后工具之一。R-ISSⅠ期：無高危遺傳學(xué)的核型異，ISSⅠ期，LDH水平正常；RISSⅡ期：非R-ISSⅠ期及非R-ISSⅢ期；R-ISSⅢ期：伴有17p-、t（4；14）、t（14；16），1q+或1p-等高危遺傳學(xué)異常，ISSⅢ期，LDH 水平增高。Meta 分析證實(shí)ISSⅢ期、LDH水平增高和t（4；14）或17p缺失MM的2年OS僅54.6%［3，8］。

1.4 根據(jù)基因表達(dá)譜的危險(xiǎn)度分層

美國阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院最早將基因表達(dá)譜（gene expression profiling，GEP）用于MM的危險(xiǎn)度分層，利用微陣列基因芯片技術(shù)在532例初發(fā)MM患者中鑒定出70個(gè)與疾病早期死亡相關(guān)的基因，根據(jù)這70個(gè)基因的表達(dá)水平將其中13%患者定為預(yù)后不良的高危組，這組患者的5年無事件生存率（event-free survival，EFS）和OS分別為18%和28%；根據(jù)此模型，幾個(gè)HR特征基因主要位于染色體1q和1p上［9-10］。

1.5 mSMART危險(xiǎn)度分層

mSMART 標(biāo)準(zhǔn)采用FISH、漿細(xì)胞指數(shù)和GEP 將新診斷的MM 患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，其中具有t（4；14）、t（14；16），t（14；20）、17p-、p53 基因突變、1q+，R-ISSⅢ期，S期漿細(xì)胞指數(shù)增高，高危基因表達(dá)譜異常者列為HRMM；具有上述2 個(gè)高危因素為雙打擊，具有上述3個(gè)高危因素為三打擊［11-12］。

1.6 根據(jù)其他臨床特征的危險(xiǎn)度分層

髓外浸潤(rùn)、漿細(xì)胞白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)、循環(huán)的腫瘤細(xì)胞和腎功能等也是HRMM危險(xiǎn)度分層考慮的因素之一。上述常用的危險(xiǎn)度分層方法中，有的側(cè)重于腫瘤的生物學(xué)行為，有的關(guān)注于患者體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷，有的納入了患者體能狀態(tài)、虛弱程度等因素［13］。截至目前，暫無任何一種分層標(biāo)準(zhǔn)可以概述HRMM 的全部特征。因此，對(duì)于HRMM 的認(rèn)識(shí)尚處探索階段，有待于從HRMM的生物學(xué)本質(zhì)、驅(qū)動(dòng)因素等方面進(jìn)行深入研究分析，進(jìn)而提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

2 HRMM的治療

針對(duì)HRMM 的治療，目前暫無統(tǒng)一方案?？傮w策略是使用現(xiàn)有不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行強(qiáng)化聯(lián)合化療，使患者達(dá)到微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）持續(xù)陰性的完全緩解（complete response，CR），防止患者耐藥復(fù)發(fā)。上述策略也適用于非HRMM，并非針對(duì)HRMM 的精準(zhǔn)措施。未來治療應(yīng)該著眼于針對(duì)HRMM 的特殊發(fā)病機(jī)制，研發(fā)更為精準(zhǔn)、更高效低毒的治療策略。為此應(yīng)特別關(guān)注下述幾個(gè)方面的基礎(chǔ)和臨床研究。

2.1 調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的藥物

MM細(xì)胞胞質(zhì)含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER），其可以分泌大量的M 蛋白。在產(chǎn)生大量M 蛋白的過程中，ER 中未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白明顯增多，觸發(fā)ER 應(yīng)激，進(jìn)而誘發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）［14-15］。UPR 為MM 細(xì)胞維持存活、增殖的重要機(jī)制，可導(dǎo)致大多數(shù)蛋白質(zhì)的翻譯停滯、加速蛋白質(zhì)的降解。干擾UPR 可以有效阻止MM 的進(jìn)程。若ER 功能紊亂持續(xù)，大量未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積聚，最終將導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞凋亡［14］。蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）可破壞ER 內(nèi)穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致ER 相關(guān)細(xì)胞死亡，干擾UPR 反應(yīng)來阻礙MM 細(xì)胞的存活，從而達(dá)到治療MM的目的［14］。PI的應(yīng)用使具有單純t（4；14）的HRMM 變得不再高危，但是對(duì)t（4；14）合并其他高危因素的HRMM 效果仍然較為有限，其原因可能是現(xiàn)有PI對(duì)HRMM異常蛋白質(zhì)降解不徹底所致。采用蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）技術(shù)設(shè)計(jì)的小分子化合物CC-92480能夠更有效地干預(yù)骨髓瘤細(xì)胞的蛋白自穩(wěn)。有研究提示，11 例復(fù)發(fā)難治的MM 患者采用上述治療方法，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)54.4%，其中1 例患者達(dá)CR，1 例患者達(dá)較好的部分緩解（partial response，PR）［16］。后續(xù)對(duì)蛋白降解技術(shù)的開發(fā)利用也是提高HRMM治療效果的一種有效途徑。

2.2 調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的藥物

免疫微環(huán)境的異常與MM 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［17］。首先，MM是免疫效應(yīng)細(xì)胞即漿細(xì)胞的惡性腫瘤。免疫功能異常不僅是MM的嚴(yán)重結(jié)果，也是導(dǎo)致MM 發(fā)生的重要?jiǎng)右?。MM 生長(zhǎng)在骨髓微環(huán)境中，對(duì)其中的免疫細(xì)胞進(jìn)行免疫編輯，使之衰老、耗竭乃至失能，不僅不能發(fā)揮免疫監(jiān)督功能，反而成為骨髓瘤細(xì)胞賴以生存的土壤，促進(jìn)癌細(xì)胞異常增殖與存活。因此，靶向免疫微環(huán)境穩(wěn)定，使免疫功能正?；乃幬镅邪l(fā)對(duì)HRMM的治療尤為重要。

2.2.1 免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drug，IMiD） MM細(xì)胞表達(dá)、分泌大量的免疫抑制因子以可溶性或細(xì)胞直接接觸的方式來抑制樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞功能，并激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫耐受［18］。IMiD具有免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成、維持骨髓微環(huán)境穩(wěn)定和殺傷腫瘤細(xì)胞活性的作用。IMiD可作用于骨髓微環(huán)境改變MM細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，通過刺激T細(xì)胞分泌IL-2 和增強(qiáng)NK 細(xì)胞的自然殺傷能力產(chǎn)生抗腫瘤作用［19-20］。骨髓微環(huán)境包含細(xì)胞外基質(zhì)、破骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，微環(huán)境與細(xì)胞的相互作用維持MM 細(xì)胞的存活和增殖，并對(duì)化療產(chǎn)生耐藥。IMiD通過下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1、血管黏附分子-1和E-選擇素，干擾MM細(xì)胞的黏附，并克服由細(xì)胞黏附介導(dǎo)的MM細(xì)胞耐藥［21］。硼替佐米/來那度胺/地塞米松（bortezomib/lenalidomide/dexamethasone，VRD）方案已相繼成為是否可行移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤的一線治療方案，對(duì)HRMM患者同樣獲益。

2.2.2 單克隆抗體 目前，研究最多的單克隆抗體是CD38單抗。CD38在MM細(xì)胞表面高表達(dá)，作為代謝感受器，識(shí)別骨髓微環(huán)境中高濃度NAD+，進(jìn)而充當(dāng)胞外酶催化NAD+裂解為環(huán)腺苷二磷酸核糖（cADPR）［22］，參與MM 細(xì)胞生長(zhǎng)及免疫逃逸。此外，CD38還通過陽離子交換催化磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADP）生成NAADP、cADPR 和NAADP 作為“第二信使”，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，共同促進(jìn)骨髓微環(huán)境中ADO 的合成［23］。CD38 單抗可以阻斷上述途徑，進(jìn)一步影響MM細(xì)胞的生長(zhǎng)及阻礙MM細(xì)胞的免疫逃逸。研究顯示，抗CD38 單抗（daratumumab）+硼替佐米+馬法蘭+潑尼松（DVMP）方案與VMP 治療HRMM 進(jìn)行比較，結(jié)果提示DVMP 治療的HRMM 患者的ORR、MRD 和PFS 明顯高于VMP 治療組。兩組的PFS分別為36.4個(gè)月和19.3個(gè)月［24］。

3 靶向MM中基因組不穩(wěn)定性的藥物

MM發(fā)病的本質(zhì)系染色體、基因的改變導(dǎo)致漿細(xì)胞發(fā)育不正常。因此，改變MM異常的基因組也是一重要治療靶點(diǎn)及方向。

3.1 靶向MYC基因

MYC 的激活是導(dǎo)致MM 發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，也是復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapsed refractory multiple myeloma，RRMM）的重要特征之一。MYC激活與MYC 位點(diǎn)的易位或擴(kuò)增以及上游通路如IRF4、DIS3/LIN28B/let-7 或MAPK 的調(diào)控解除有關(guān)。MYC 的活化將影響下游的DNA 復(fù)制，RNA 轉(zhuǎn)錄，剪切因子轉(zhuǎn)錄、核糖體基因的改變、細(xì)胞周期的改變、免疫微環(huán)境的改變等導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展。目前，也有許多正在進(jìn)行的以MYC 為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。Rocaglates 為一種植物來源的化合物，可抑制與MYC高表達(dá)相關(guān)的蛋白質(zhì)合成，在臨床前研究中具有強(qiáng)大的體內(nèi)和體外活性［25］。

3.2 靶向TP53基因

TP53 的雙等位基因失活、非單等位基因拷貝數(shù)的丟失可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖失控和治療耐藥，對(duì)不良預(yù)后影響至關(guān)重要。TP53的突變導(dǎo)致對(duì)烷基化劑的抵抗，使骨髓瘤細(xì)胞逃避凋亡，無序分化，導(dǎo)致腫瘤侵襲性生長(zhǎng)。FT671、RITA/Nutlin、PK11007/PRIMA-1等臨床試驗(yàn)主要針對(duì)靶向MDM2和TP53的治療。

4 其他新型靶向藥物

核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輸出蛋白1（exportin 1，XPO1）控制著許多腫瘤抑制蛋白的出核，抑制XPO1 可使MM 細(xì)胞凋亡。Selinexor 是一種選擇性XPO1 抑制劑，可直接殺滅MM 細(xì)胞。對(duì)于已經(jīng)PI、IMiD、單克隆抗體治療仍效果不佳的HRMM 患者，可以使用selinexor 和地塞米松治療，其中18%患者達(dá)到PR，37%患者達(dá)到緩解［26］。

5 異體造血干細(xì)胞移植

理論上講，異體造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治愈HRMM的唯一方法。但是之前多數(shù)研究認(rèn)為與自體移植相比，盡管allo-HSCT患者具有更高的完全緩解率，但因移植相關(guān)死亡率增加了一倍以上，患者總體的PFS和OS并未獲得較好的改善，因此allo-HSCT在HRMM治療中未得到廣泛的推廣。隨著移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)于allo-HSCT治療HRMM也進(jìn)行了大量探索。Koji 等［27］研究顯示，接受allo-HSCT 治療的患者PR 或有非常好的部分緩解（very good partialre sponse，VGPR）的比例從移植前的23%提高至71%，allo-HSCT 對(duì)于HRMM，尤其是對(duì)于年輕的患者，是一種有前途的治療方案。本研究組［13］曾對(duì)44 例HRMM患者進(jìn)行allo-HSCT治療，移植早期死亡4例、失訪2例，在可進(jìn)行療效評(píng)估38例中，CR從移植前的29.5%（13/44）提高至71.1%（27/38），預(yù)計(jì)中位PFS（median PFS，mPFS）為23.0 個(gè)月，中位OS（median OS，mOS）為63.3 個(gè)月。值得關(guān)注的是，國內(nèi)人口較多，年輕的HRMM患者群體大，隨著移植技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步和移植相關(guān)死亡率不斷降低，allo-HSCT 治療HRMM應(yīng)會(huì)給患者帶來更多的治療獲益。

6 結(jié)語

綜上所述，深入解析HRMM的生物學(xué)特性，清晰地揭示疾病進(jìn)化軌跡及驅(qū)動(dòng)因素，盡早甄別HRMM的臨床特征對(duì)于設(shè)計(jì)精準(zhǔn)的治療策略至關(guān)重要。因此，需要相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床工作者集中智慧，群策群力，瞄準(zhǔn)重點(diǎn)與難點(diǎn)，共同攻克HRMM，為患者帶來希望。