PET用于檢出亨廷頓病進(jìn)展

楊婷婷，吳 驥，張春銀

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 瀘州 646000)

亨廷頓病(Huntington disease， HD)為染色體發(fā)生基因突變所致神經(jīng)退行性疾病，好發(fā)于40～50歲人群。近年來(lái)HD發(fā)病率不斷上升，主要導(dǎo)致認(rèn)知、精神及運(yùn)動(dòng)障礙。HD認(rèn)知障礙表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行力、語(yǔ)言表達(dá)及記憶等缺陷；精神障礙表現(xiàn)為煩躁、抑郁及焦慮等，可發(fā)展為癡呆；運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為不自主運(yùn)動(dòng)及舞蹈樣運(yùn)動(dòng)[1]，故HD又稱為舞蹈病。HD神經(jīng)病變?yōu)檫M(jìn)行性，且不可逆轉(zhuǎn)，早期診斷與干預(yù)可延緩其進(jìn)展。PET腦代謝顯像、多巴胺(dopamine， DA)受體顯像、腦內(nèi)受體顯像及相關(guān)多模態(tài)顯像技術(shù)可提高HD檢出率。本文就相關(guān)應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PET

1.1 腦代謝顯像 腦細(xì)胞代謝由葡萄糖直接供能。放射性顯像劑18F-FDG是葡萄糖類似物，可被腦組織主動(dòng)攝取，但僅能轉(zhuǎn)化為6-PO4-18F-FDG，卻無(wú)法繼續(xù)被氧化利用。通過(guò)18F-FDG PET檢測(cè)腦組織中的6-PO4-18F-FDG濃度，可觀察反映腦細(xì)胞代謝情況。LPEZ-MORA等[2]觀察無(wú)癥狀HTT基因突變者、HD患者及健康人腦18F-FDG PET顯像圖，發(fā)現(xiàn)HD患者與基因突變者紋狀體區(qū)葡萄糖低代謝，HD患者更為顯著。HERBEN-DEKKER等[3]隨訪觀察無(wú)癥狀HTT基因突變者，發(fā)現(xiàn)約半數(shù)隨時(shí)間推移而出現(xiàn)癥狀并被確診為HD；18F-FDG顯示新發(fā)HD患者紋狀體區(qū)殼核代謝率降低，提示代謝降低可能與HD進(jìn)展相關(guān)。HD認(rèn)知損害早于運(yùn)動(dòng)障礙，出現(xiàn)典型舞蹈樣動(dòng)作表明疾病已處于進(jìn)展期，腦功能已發(fā)生不可逆損害[4]。

1.2 DA受體顯像 腦DA含量豐富，通過(guò)與其受體作用調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)及情緒等，DA受體包括D1類(含D1及D5)和D2類(含D2、D3及D4)。HD存在DA信號(hào)通路異常，主要為基底節(jié)區(qū)黑質(zhì)-紋狀體投射系統(tǒng)病變[5]，黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元通過(guò)釋放DA與D1、D2受體結(jié)合而發(fā)揮作用。在黑質(zhì)紋狀體區(qū)，D2類受體位于突觸后的中型多棘神經(jīng)元胞體與紋狀體皮質(zhì)末端，D1類受體則位于中型多棘神經(jīng)元胞體[6]。

ROUSSAKIS等[7]認(rèn)為HD病變主要位于基底神經(jīng)節(jié)。HD早期即可見中型多棘神經(jīng)元減少[8]，DA受體隨中型多棘神經(jīng)元死亡而減少，以D1類受體顯像劑11C-SCH23390和D2類受體顯像劑11C-raclopride行DA受體顯像可見HD患者紋狀體區(qū)出現(xiàn)放射性攝取降低[9]。HD患者D1類受體每年下降約5%，D2類受體下降約3%[10]，通過(guò)PET DA受體顯像可早期診斷HD并評(píng)價(jià)療效。

DA受體顯像有助于鑒別HD與帕金森病(Parkinson disease， PD)。HD因含D1、D2類受體的神經(jīng)元病理性死亡而致其密度顯著下降[11]；PD所致DA減少的原因則在于病理性喪失多巴胺能神經(jīng)元，早期PD甚至可能出現(xiàn)DA受體密度代償性升高，中、晚期由于DA濃度顯著減少，D2類受體可呈病理性減低[12]，而關(guān)于PD是否導(dǎo)致D1類受體出現(xiàn)下降鮮有報(bào)道。采用D1受體顯像劑11C-SCH2339可鑒別HD與PD。

1.3 突觸受體顯像 腦內(nèi)神經(jīng)元間約存在150～164萬(wàn)億個(gè)突觸[13]，神經(jīng)元間通過(guò)突觸間相互作用而傳遞信號(hào)[14]。突觸密度改變被視為HD核心病理機(jī)制之一[15]。突觸小泡蛋白2(synaptic vesicle glycoprotein 2， SV2)為突觸前膜內(nèi)的突觸蛋白，其亞類SV2A幾乎存在于所有突觸前膜小泡內(nèi)，可用于判斷突觸密度變化。有學(xué)者[16]采用與SV2A特異性結(jié)合的放射性顯像劑11C-UCB-J檢測(cè)HD患者突觸密度改變，發(fā)現(xiàn)其密度減低主要出現(xiàn)在大腦皮質(zhì)和紋狀體區(qū)域。左乙拉西坦(levetiracetam)可與SV2A結(jié)合，11C-levetiracetam可用于測(cè)定突觸密度變化[17]，但其穩(wěn)定性差，臨床應(yīng)用較少[18]。目前SV2A放射性顯像劑有11C-UCB-A、18F-UCB-H及11C-UCB-J等，其中11C-UCB-J顯像特性更佳[19-21]，但CAI等[14]發(fā)現(xiàn)18F-UCB-J放射性半衰期更長(zhǎng)，更有利于影像學(xué)檢查。HD患者突觸密度改變與其焦慮、抑郁及記憶力下降等神經(jīng)精神異常相關(guān)，提示可通過(guò)突觸受體顯像早期診斷HD。

1.4 磷酸二酯酶顯像 磷酸二酯酶(phosphodiesterase， PDE)10A多表達(dá)于腦內(nèi)紋狀體區(qū)，參與紋狀體周圍神經(jīng)信號(hào)的傳遞與表達(dá)[22]。RUSSELL等[23-24]采用可與PDE10A結(jié)合的放射性顯像劑18F-MNI-659行PET顯像，發(fā)現(xiàn)早期HD患者出現(xiàn)紋狀體區(qū)18F-MNI-659攝取下降；而以18F-MNI-659行PDE10A顯像較DA顯像更為敏感。由于HTT基因突變可直接干擾PDE的翻譯起始過(guò)程，無(wú)癥狀基因突變者可較早出現(xiàn)PDE降低，此點(diǎn)有助于早期檢出HD[25]。健康人基底節(jié)區(qū)18F-MNI-659攝取高于腦中其他區(qū)域，而HD患者基底核區(qū)域攝取可減低。NICCOLINI等[26]采用能與PDE10A結(jié)合的放射性顯像劑11C-IMA-107進(jìn)行顯像，發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀基因突變者尾狀核、殼核存在放射性降低區(qū)，而與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的丘腦核出現(xiàn)增高區(qū)，認(rèn)為顯像劑在丘腦核濃聚越高及蒼白球外側(cè)部濃聚越低提示基因突變者可能出現(xiàn)HD相關(guān)癥狀。

WILSON等[27]采用18F-MNI-659對(duì)HD患者行PET顯像，發(fā)現(xiàn)其紋狀體區(qū)放射性低于健康人，且其程度與癥狀和分期呈正相關(guān)，疾病早期尾狀核放射性減低更為明顯，有助于早期診斷HD。

1.5 小膠質(zhì)細(xì)胞顯像 小膠質(zhì)細(xì)胞屬腦內(nèi)巨噬細(xì)胞，被激活時(shí)可保護(hù)腦結(jié)構(gòu)與功能，積極吞噬壞死物；若其反應(yīng)過(guò)強(qiáng)、作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也可能進(jìn)一步加重腦內(nèi)炎癥性病變。對(duì)于HD患者腦內(nèi)神經(jīng)元死亡后小膠質(zhì)細(xì)胞所起作用目前尚不清楚[8]，但有研究[28]認(rèn)為HD病理變化為小膠質(zhì)細(xì)胞先被激活，導(dǎo)致神經(jīng)元炎癥損傷及進(jìn)一步死亡，有待進(jìn)一步觀察。

HD患者小膠質(zhì)細(xì)胞被激活可增加其線粒體外膜表面轉(zhuǎn)位分子TSPO(translocator protein)表達(dá)。POLITIS等[29]采用可與線粒體外膜表面的TSPO結(jié)合放射性核顯像劑11C-PK11195進(jìn)行顯像，發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀基因突變者紋狀體區(qū)、丘腦及大腦皮質(zhì)攝取增加，提示小膠質(zhì)細(xì)胞激活可能為HD疾病早期特征性改變。可用于小膠質(zhì)細(xì)胞顯像的放射性顯像劑包括11C-PK11195、11C-PBR28、11C-GE180及18F-PBR06等，但目前僅11C-PK11195用于小膠質(zhì)細(xì)胞與HD致病機(jī)制研究[8]。

2 多模態(tài)顯像技術(shù)

2.1 PET/CT PET為功能顯像技術(shù)，主要顯示細(xì)胞代謝情況，可較早檢出病灶異常代謝；但其分辨率較低，僅依靠PET成像難以準(zhǔn)確定位或定性病灶。PET/CT解決了這一問(wèn)題，PET顯示組織代謝情況，CT則能精準(zhǔn)定位。CT對(duì)HD所致微小結(jié)構(gòu)變化如輕度腦萎縮等并不敏感，且在分別采集CT及PET圖像時(shí)存在一定時(shí)間間隔，可能造成圖像融合時(shí)出現(xiàn)誤差，尤其對(duì)處于不間斷運(yùn)動(dòng)中的器官如心臟，PET/CT可能出現(xiàn)圖像匹配或融合不佳等情況。

2.2 PET/MRI MRI軟組織分辨力較高，可進(jìn)行多參數(shù)成像，應(yīng)用MR特殊序列可發(fā)現(xiàn)HD早期代謝、灌注異常[30]。SHAFFER等[31]通過(guò)頭部彌散加權(quán)成像發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀HTT基因突變者腦組織體積縮小表現(xiàn)出各向異性，紋狀體毗鄰白質(zhì)和丘腦彌散系數(shù)增加，提示白質(zhì)和丘腦部分萎縮；部分無(wú)癥狀基因突變者存在額葉彌散性差異。另有研究[32]認(rèn)為HD患者灰白質(zhì)交界區(qū)可能出現(xiàn)腦萎縮，較白質(zhì)萎縮更具有診斷意義。

HITZ等[33]對(duì)出現(xiàn)癡呆癥狀的HD患者分別進(jìn)行衰減校正PET/MRI及PET/CT成像，PET/MRI在皮質(zhì)下區(qū)域、基底節(jié)區(qū)的殼核和尾狀核、海馬、腦干及小腦等區(qū)域發(fā)現(xiàn)了更高的示蹤劑信號(hào)，提示其敏感度較高。PET和MRI可同時(shí)采集，且MR支持多參數(shù)成像，可提供更多且精確的組織信息[34]。

3 小結(jié)與展望

早期診斷HD對(duì)控制病情十分重要。采用不同放射性顯像劑均可敏感顯示病灶，多數(shù)顯像劑主要特異性針對(duì)大腦代謝異常、DA通路異常、突觸密度下降及腦部炎性反應(yīng)過(guò)程等。HD早期癥狀大多特異性不高，影像學(xué)表現(xiàn)雖明顯但不典型，加之臨床病例數(shù)少等因素導(dǎo)致診斷HD存在一定困難。不同機(jī)制顯像對(duì)診斷HD具有提示作用。

PET是目前診斷HD的最重要的影像學(xué)方法之一。多模態(tài)成像技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)較為成熟。相比PET/CT，PET/MRI擁有多種功能成像模式和一站式采集圖像等優(yōu)勢(shì)，并將隨著技術(shù)不斷發(fā)展而逐步投入臨床使用。