陳志明，丁登峰

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、深圳市人民醫(yī)院麻醉科(廣東深圳 518020)

肺癌的發(fā)病率與病死率均位于惡性腫瘤首位，手術(shù)切除是其主要的治療方式[1]。肺癌手術(shù)創(chuàng)傷大，疼痛劇烈，使得術(shù)后急性疼痛高發(fā)。疼痛抑制自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK cell)活性，誘導(dǎo)免疫抑制[2]。完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅減少肺癌患者不愉快的主觀感受和情感體驗(yàn)，還可以保護(hù)患者免疫的功能，在降低腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面有重要意義[3]。既往單一的鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛方式常出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不足、呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，而且抑制肺癌患者免疫功能。隨著麻醉藥物和麻醉技術(shù)的發(fā)展，不同的鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛方式用于臨床，在減少不良反應(yīng)的同時(shí)，改善患者的免疫功能。本文就不同鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛方式對(duì)肺癌患者免疫功能的影響進(jìn)行綜述。

1 圍術(shù)期肺癌患者免疫功能狀況

NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均參與調(diào)控腫瘤免疫，其中NK細(xì)胞、輔助T細(xì)胞1(T helper cells1，Th1 cell)以及 CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T-lymphocyte，CTL)發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)，而輔助T細(xì)胞2(T helper cells2，Th2 cell)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Tregs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)則抑制抗腫瘤作用，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[4]。

不同種類(lèi)免疫細(xì)胞影響腫瘤免疫機(jī)制不一，NK細(xì)胞分泌γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞[5]。研究表明，肺癌根治術(shù)后NK細(xì)胞數(shù)量減少，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力減弱[6]。Th1細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，激活NK細(xì)胞與巨噬細(xì)胞活性，并增強(qiáng)CTL的殺傷能力。CD8+CTL可通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類(lèi)(major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ)肽復(fù)合物途徑直接識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。Th2細(xì)胞通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子抑制機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)。機(jī)體Th1/Th2是相互制約的平衡關(guān)系，Th1/Th2失衡將影響患者的免疫功能，增加腫瘤的發(fā)生率[7]。與健康人相比，肺癌患者Th1相關(guān)細(xì)胞因子水平下降，而Th1相關(guān)細(xì)胞因子水平上升，Th1/Th2明顯失衡[8]。TAMs不僅能抑制腫瘤微環(huán)境CTL活性，還能釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，并產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)，促進(jìn)腫瘤血管的生長(zhǎng)[9]。在肺癌的進(jìn)展過(guò)程中，TAMs可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲和增殖，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[10]。Tregs通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、IL-10、IL-35等細(xì)胞因子抑制CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲[11]。Phillips等[12]比較肺癌患者與健康人外周血免疫細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癌患者外周血Tregs顯著增加，且分離出的Tregs對(duì)原始T細(xì)胞有抑制作用。

由此可見(jiàn)，肺癌患者術(shù)前已經(jīng)存在免疫抑制，肺癌術(shù)后患者疼痛劇烈，而術(shù)后疼痛進(jìn)一步抑制患者免疫功能，增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因此肺癌患者應(yīng)做好術(shù)后鎮(zhèn)痛。

2 鎮(zhèn)痛藥物對(duì)肺癌患者免疫功能的影響

2.1 阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 嗎啡是經(jīng)典的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，可激活μ阿片受體(Mu-opioid receptor，MOR)，刺激原始T細(xì)胞蛋白激酶C-θ(protein kinase C-θ，PKC-θ)蛋白磷酸化和轉(zhuǎn)錄因子GATA3表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，降低Th1/Th2比值，抑制免疫功能[13]。嗎啡還可抑制核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信號(hào)通路，降低免疫細(xì)胞微小RNAs的表達(dá)，且這種抑制作用呈時(shí)間和濃度依賴性[14]。除了MOR，κ-阿片受體(kappa opioid receptor，KOR)亦通過(guò)抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞溶解功能參與細(xì)胞免疫[15]。動(dòng)物模型中，不同種類(lèi)阿片類(lèi)藥物作用于巨噬細(xì)胞表面阿片受體，從而呈現(xiàn)出不同程度的免疫抑制效應(yīng)(嗎啡>羥考酮>丁丙諾啡)[16]。芬太尼類(lèi)藥物是人工合成的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，Ma等[17]等發(fā)現(xiàn)芬太尼劑量依賴性下調(diào)NF-κB的活性，抑制T淋巴細(xì)胞活性，但臨床劑量芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛不影響患者NK細(xì)胞毒性。并非所有阿片類(lèi)藥物對(duì)機(jī)體免疫都有抑制作用，研究顯示，阿片受體激動(dòng)-拮抗劑地佐辛通過(guò)提高CD8+細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。

阿片類(lèi)藥物對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)隨著藥物種類(lèi)、劑量及給藥方式不同而產(chǎn)生不同影響，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后96 h內(nèi)阿片類(lèi)藥物的劑量增加與5年內(nèi)肺癌復(fù)發(fā)率增高相關(guān)[19]，因此,肺癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需謹(jǐn)慎選擇阿片類(lèi)藥物。

2.2 非甾體類(lèi)抗炎藥 炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，使用抗炎藥可降低腫瘤的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，抗炎藥可能是一種新的腫瘤治療策略[20]。非甾體類(lèi)抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類(lèi)主要抑制環(huán)氧化酶(cyclooxigenase，COX)活性從而減少前列腺素(prostaglandin，PG)合成的化合物，這類(lèi)藥物通過(guò)減少細(xì)胞遷移、抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答等作用機(jī)制，發(fā)揮抗腫瘤作用，降低腫瘤復(fù)發(fā)[21]。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化程序的異常激活使癌細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移性，非選擇性NSAIDs阿司匹林通過(guò)抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化程序的激活，阻滯高侵襲性K-ras表達(dá)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[22]。阿司匹林還通過(guò)下調(diào)血小板源性COX-1/血栓素A2途徑，阻止轉(zhuǎn)移性血管內(nèi)環(huán)境形成，使癌細(xì)胞保持在血管內(nèi)，減少肺轉(zhuǎn)移[23]。程序性死亡-1(programmed death 1，PD-1)是一種活化T細(xì)胞表達(dá)的小分子，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。臨床研究顯示，肺癌術(shù)后PD-1升高，而非選擇性NSAIDs氟比洛芬酯在術(shù)后72 h內(nèi)抑制CD8+T細(xì)胞術(shù)后PD-1水平升高，改善肺癌患者術(shù)后免疫功能[24]。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，氟比洛芬酯提高肺癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率[25]。

研究顯示，COX-2在肺癌中高表達(dá)，其水平高低與預(yù)后有關(guān)[26]。COX-2抑制劑塞來(lái)昔布不僅通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[27]，還誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)上調(diào)，增加腫瘤殺傷細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的溶解，發(fā)揮抗腫瘤作用[28]。另一種COX-2抑制劑帕瑞昔布降低吞噬和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)3(engulfment and cell motility 3，ELMO3)的表達(dá)，抑制肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[29]。由于COX-2抑制劑提高機(jī)體對(duì)腫瘤的反應(yīng)性和生存率，減少癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，因而有學(xué)者指出，有必要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)選擇性COX-2抑制劑在肺癌防治中的作用[30]。

NSAIDs主要通過(guò)COX依賴機(jī)制參與抗腫瘤作用[31]，COX-1、COX-2在致癌過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，肺癌患者選擇NSAIDs用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，需綜合考慮COX-1、COX-2抑制劑的抗腫瘤作用及其所致的并發(fā)癥。盡管COX-2抑制劑選擇性更強(qiáng)，但其他分子靶點(diǎn)是否具有同樣的效果，也需進(jìn)一步研究。

2.3 α2腎上腺素受體激動(dòng)劑 右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，它對(duì)α2受體的親和力是可樂(lè)定的8倍。右美托咪定可抑制炎癥反應(yīng)、減輕應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉藥物用量、提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，而炎癥、兒茶酚胺釋放、麻醉藥物及疼痛對(duì)抗腫瘤免疫產(chǎn)生不利影響，因而圍術(shù)期使用右美托咪被認(rèn)為對(duì)腫瘤切除的患者特別有益[32]。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究顯示，與對(duì)照相比，圍術(shù)期使用右美托咪定的患者NK細(xì)胞、B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞數(shù)量以及CD4+/CD8+和Th1/Th2的比例明顯升高，CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少，可保護(hù)手術(shù)患者的免疫功能，提高臨床療效[33]。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定用于胸腔鏡手術(shù)，可減輕圍術(shù)期的免疫抑制[34]。

雖然右美托咪定通過(guò)間接作用改善肺癌患者圍術(shù)期的免疫功能，但其直接作用的效果可能與此相反。體外實(shí)驗(yàn)顯示，右美托咪定通過(guò)肺癌細(xì)胞中α2腎上腺素受體的信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活[35]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，右美托咪定增加肺癌小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)，這種作用也通過(guò)腎上腺素受體實(shí)現(xiàn)[36]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過(guò)誘導(dǎo)肺癌患者術(shù)后單核髓源性抑制細(xì)胞促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，該細(xì)胞群具有較強(qiáng)的促血管生成能力，對(duì)患者遠(yuǎn)期療效產(chǎn)生不利影響[37]。由于基礎(chǔ)研究缺乏可靠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍M人類(lèi)肺癌，且右美托咪定用量遠(yuǎn)大于臨床用藥，難以為右美托咪定對(duì)肺癌患者遠(yuǎn)期療效的影響提供明確依據(jù)。目前臨床研究集中于右美托咪定對(duì)圍術(shù)期肺癌患者免疫功能狀態(tài)的影響，雖然其間接作用有利于肺癌患者免疫功能的恢復(fù)，但其直接作用促進(jìn)肺癌細(xì)胞存活和轉(zhuǎn)移仍不容忽視，因而未來(lái)的研究有必要明確右美托咪定肺癌患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

2.4 非阿片類(lèi)中樞鎮(zhèn)痛藥物 曲馬多是一種非典型的阿片類(lèi)藥物，除作用于阿片類(lèi)受體外，它還能阻止5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素的再攝取，主要用于中重度疼痛的治療。由于曲馬多對(duì)阿片受體作用弱，因而其所致的不良反應(yīng)比經(jīng)典阿片類(lèi)藥物少[38]。曲馬多在急慢性疼痛治療后均未引起免疫抑制，急性給藥還對(duì)正常動(dòng)物的NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生等免疫指標(biāo)有明顯的增強(qiáng)作用，這種作用與其所致的5-HT活性增強(qiáng)有關(guān)[39]。研究發(fā)現(xiàn)，曲馬多可激活NK細(xì)胞活性，防止手術(shù)引起的NK細(xì)胞活性抑制，明顯抑制肺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移，而同等劑量的嗎啡則無(wú)此作用[40]。因此，曲馬多對(duì)肺癌患者圍術(shù)期的免疫保護(hù)無(wú)疑起到正向作用，但肺癌術(shù)后疼痛劇烈，曲馬多鎮(zhèn)痛作用有限，劑量過(guò)大容易導(dǎo)致惡心嘔吐，因而在選擇時(shí)需充分評(píng)估。

3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方式對(duì)肺癌患者免疫功能的影響

3.1 患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA) PICA是治療術(shù)后疼痛的有效方法之一，以阿片類(lèi)藥物為主的PCIA在臨床應(yīng)用廣泛。但阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)多，其抑制免疫功能的作用對(duì)癌癥患者產(chǎn)生負(fù)面影響，目前針對(duì)肺癌患者的PCIA多聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，在減少不良反應(yīng)的同時(shí)，保護(hù)患者免疫功能，延緩腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)[41]。

3.2 胸段硬膜外鎮(zhèn)痛(thoracic epidural analgesia，TEA) TEA是公認(rèn)有效的胸科術(shù)后鎮(zhèn)痛方式。研究顯示，與靜脈鎮(zhèn)痛相比，TEA可減緩圍術(shù)期CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值和NK細(xì)胞下降，使患者術(shù)后72 h各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至麻醉前水平，對(duì)免疫系統(tǒng)干擾小，患者恢復(fù)快[42]。但一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肺癌術(shù)后2年和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與TEA或PCIA的鎮(zhèn)痛方式無(wú)關(guān)[43]。

3.3 區(qū)域神經(jīng)阻滯 椎旁神經(jīng)阻滯(paravertebral block，PVB)是一種與TEA鎮(zhèn)痛效果相似而并發(fā)癥較少的神經(jīng)阻滯[44]。PVB抑制肺葉切除術(shù)后血漿MMP-9水平升高，有利于患者術(shù)后迅速康復(fù)，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[45]。但也有研究認(rèn)為，與PCIA和TEA相比，PVB不降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但增加術(shù)后總體存活率[46]。近年來(lái)，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，肋間神經(jīng)阻滯(intercostal nerve block，ICNB)、前鋸肌平面阻滯(serratus anterior plane block，SAPB)、豎脊肌平面阻滯(erector spinae plane block，ESPB)等區(qū)域神經(jīng)阻滯相繼用于胸部手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛，在減少麻醉藥物用量、改善術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量、減少術(shù)后并發(fā)癥方面取得良好效果[47]，但目前有關(guān)區(qū)域神經(jīng)阻滯對(duì)肺癌患者免疫功能影響的研究較少，尚無(wú)研究觀察這些神經(jīng)阻滯對(duì)肺癌患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和生存率的影響。

3.4 多模式鎮(zhèn)痛 多模式鎮(zhèn)痛是一種采用不同麻醉藥物和麻醉技術(shù)，作用于疼痛傳導(dǎo)的不同靶位，減少單一藥物和技術(shù)的不良反應(yīng)，以達(dá)到完善鎮(zhèn)痛質(zhì)量的鎮(zhèn)痛方法。對(duì)肺葉切除術(shù)患者，多模式鎮(zhèn)痛限制阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng)，改善疼痛治療，促進(jìn)患者快速恢復(fù)[48]，理論上有利于肺癌患者免疫功能的保護(hù)。但手術(shù)方式、患者病情、麻醉醫(yī)生的選擇及治療費(fèi)用等因素限制了多模式鎮(zhèn)痛標(biāo)準(zhǔn)流程的制定[49]，使得多模式鎮(zhèn)痛的組合種類(lèi)繁多，因此多模式鎮(zhèn)痛能否提高患者免疫功能，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，不同研究結(jié)論不一[50]。

4 展望

圍術(shù)期免疫功能的抑制，將促進(jìn)肺癌術(shù)后微小殘留病灶和循環(huán)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。如何改善肺癌患者圍術(shù)期的免疫功能，降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，一直是臨床研究的重點(diǎn)。諸多研究表明，良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛能提高患者圍術(shù)期免疫功能。以往肺癌術(shù)后鎮(zhèn)痛方式單一，PCIA是主要的鎮(zhèn)痛方式，因而相關(guān)研究多觀察不同鎮(zhèn)痛藥物對(duì)肺癌患者免疫功能的影響，但很多鎮(zhèn)痛藥物存在缺陷，如阿片類(lèi)藥物和右美托咪定直接抑制患者免疫功能、NSAIDs使用禁忌多、曲馬多鎮(zhèn)痛作用弱等，對(duì)臨床指導(dǎo)作用有限。近年來(lái)，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，不同方式的神經(jīng)阻滯被用于肺癌手術(shù)，使肺癌術(shù)后鎮(zhèn)痛方式有了多種選擇。神經(jīng)阻滯所用局麻藥吸收入血緩慢，且局麻藥可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此今后的研究可著眼于不同術(shù)后鎮(zhèn)痛方式對(duì)肺癌患者免疫功能的影響。此外，肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存率是反映腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及治療效果最直觀的指標(biāo)，但目前研究主要觀察圍術(shù)期患者免疫功能變化，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)，未來(lái)的研究需彌補(bǔ)這方面缺陷，為肺癌術(shù)后鎮(zhèn)痛方案的制定提供更有力的臨床證據(jù)。最后，圍術(shù)期免疫功能受麻醉、手術(shù)、護(hù)理等多方面因素影響，設(shè)計(jì)有關(guān)術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)肺癌患者免疫功能影響的臨床研究時(shí)，需要制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)方案，排除其他干擾因素。