人肝細(xì)粒棘球蚴病致病的研究進(jìn)展

劉光輝，楊金煜，唐明杰

包蟲病又稱棘球蚴病，由棘球蚴的幼蟲引起的一種慢性的人獸共患寄生性傳染病[1]。在我國主要有兩型：囊型包蟲病(CE)由細(xì)粒棘球蚴絳蟲引起；泡型包蟲病(AE)由多房棘球蚴引起。棘球蚴在狗或者其他犬科動物的小腸中成熟，并在有蹄類動物(羊、牛、豬)的內(nèi)臟中生長繁殖，人類是生命周期中的偶然中間宿主，主要是通過攝入受到蟲卵污染的污染物而感染的[2-3]。包蟲病主要分布于亞洲、歐洲中東、澳大利亞、南美洲等國家地區(qū)，我國的西北地區(qū)是包蟲病的高發(fā)區(qū)，包蟲病檢出率為0.71%，其主要寄生于肝臟、肺、脾臟等器官，其中肝臟是受影響最嚴(yán)重的器官[4-7]。肝囊型包蟲病，主要通過膨脹性生長壓迫周圍組織器官，早期無明顯壓迫癥狀，隨著囊腫的逐漸增大可引起上腹部的疼痛不適、食欲減退，壓迫膽道可引起膽道梗阻，出現(xiàn)梗阻性黃疸、膽管炎等，若囊腫破裂可引起過敏反應(yīng)[8]。細(xì)粒棘球蚴的致病機(jī)制主要是對該器官及鄰近器官的組織、細(xì)胞的壓迫，其次是細(xì)粒棘球蚴分泌的毒素對人體的毒性反應(yīng)[37]。人是棘球蚴絳蟲的中間宿主，當(dāng)人誤食受到蟲卵污染的食物及水源后，六鉤蚴會在人體腸道內(nèi)孵化，進(jìn)而進(jìn)入腸壁，自血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入肝臟、肺臟等器官定植，定植后的幼蟲會引起人體急性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而殺死幼蟲，并非殺死全部幼蟲，部分幼蟲可存活下來，與其復(fù)雜的免疫逃避機(jī)制息息相關(guān)，棘球蚴可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而逃避人體免疫作用，長期生存在體內(nèi)[38]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)粒棘球蚴的免疫逃避主要體現(xiàn)在細(xì)粒棘球蚴與免疫系統(tǒng)的組織學(xué)屏障、幼蟲抗原性狀的改變及對人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、宿主易感性的遺傳背景等方面。組織學(xué)屏障就是包蟲病的纖維性外囊，囊壁分為兩層，外層為無細(xì)胞的角皮層，主要由多糖構(gòu)成，隔絕了免疫系統(tǒng)直接接觸蟲體，起到保護(hù)內(nèi)囊及其囊內(nèi)容物的作用[39]?？乖誀畹母淖凅w現(xiàn)在抗原變異、抗原偽裝、抗原阻斷、抗原模擬四部分，最重要的是抗原的變異，不同發(fā)育階段的幼蟲具有表達(dá)不同抗原的能力，在宿主產(chǎn)生抗體之前，棘球蚴已經(jīng)產(chǎn)生了新的抗原，抗體形成的速度慢于抗原變異的速度，由于產(chǎn)生時(shí)間差，抗體就不能發(fā)揮應(yīng)有免疫應(yīng)答，進(jìn)而使得棘球蚴得以存活[40]。對宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在對宿主免疫活化的抑制及促進(jìn)活化了的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的凋亡。逃過免疫應(yīng)答的棘球蚴其生長發(fā)育極為緩慢，以每年1～5cm的速度增長，一般在10～20年后才出現(xiàn)臨床癥狀，主要是壓迫鄰近器官、組織引起臟器萎縮與功能障礙，嚴(yán)重者甚至死亡。細(xì)粒棘球蚴的毒素作用主要是囊內(nèi)容物對人體是異體蛋白質(zhì)，若囊腫破裂囊內(nèi)容物可引起人體出現(xiàn)高熱、呼吸困難等過敏反應(yīng)。若大量囊液進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可以引起宿主過敏性休克甚至死亡。而每毫升囊液中含有數(shù)千個(gè)原頭節(jié)，大量原頭節(jié)或破碎的生發(fā)層可隨囊液種植到其他部位，造成種植性轉(zhuǎn)移[41]。宿主易感性的遺傳背景，由于人類白細(xì)胞抗原的多形態(tài)性，不同人對棘球蚴的易感性是不同的的，即不同的人對棘球蚴的免疫作用是有差別的。參與棘球蚴易感性及抗性相關(guān)基因數(shù)量較多，涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫、代謝等多個(gè)方面，抵抗棘球蚴感染是一系列復(fù)雜的生理過程。由于藥物治療有一定的局限性，目前外科手術(shù)治療是包蟲病主要的治療方式，自1992年首例腹腔鏡肝包蟲手術(shù)獲得成功以來[9-10]，腹腔鏡治療肝包蟲經(jīng)歷了數(shù)十年的發(fā)展取得了長足的進(jìn)步，但腹腔鏡治療肝包蟲病的手術(shù)效果目前還存在諸多爭議，故本研究對腹腔鏡在肝包蟲的治療爭議的熱點(diǎn)問題進(jìn)行綜述。

1 腹腔鏡適應(yīng)癥的選擇

1)位于腔鏡下容易暴露的部位，例如肝的II、III、IV、V、VI段的多單發(fā)囊腫，或者靠近膈面的多發(fā)囊腫等；2) 為防止囊腫破裂造成過敏，種植性轉(zhuǎn)移，外囊壁厚應(yīng)大于 3 mm且囊腫直徑小于 10 cm[11]；3)尚未侵犯重要的血管及膽管；4)患者心肺功能可耐受全麻手術(shù)，且患者同意手術(shù)治療；5)手術(shù)室有完備的腹腔鏡設(shè)備，且術(shù)者具有腹腔鏡肝切除或者開腹包蟲囊腫切除的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)；6)囊腫位置較深、距肝門較近的，可根據(jù)醫(yī)院條件及術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)做適當(dāng)調(diào)整[12-14]。

2 腹腔鏡的優(yōu)勢與劣勢

2.1優(yōu)勢 與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡肝包蟲囊腫外囊切除術(shù)的優(yōu)勢在于: 1)腹腔鏡手術(shù)極大的縮短了手術(shù)切口的長度，小的手術(shù)切口也降低了切口疝及切口感染的發(fā)生率,減輕了對組織的損傷；腹腔鏡手術(shù)對組織損傷較小，減少了應(yīng)激性反應(yīng)帶來的并發(fā)癥。手術(shù)瘢痕也相應(yīng)的減少，減輕了瘢痕對患者尤其是年輕患者心理上的傷害，這也符合WHO提倡的社會-心理-醫(yī)學(xué)模式[11,15]。2) 降低了腹腔粘連及術(shù)后腸梗阻的發(fā)生率；3) 腹腔鏡具有視野放大作用，尤其是3D腹腔鏡術(shù)野更為清晰，立體的視覺可為較細(xì)的血管、膽管的處理提供保障，減少了術(shù)中的出血量，降低了術(shù)后出血、膽汁漏的發(fā)生率，而且既能達(dá)到根治性切除的效果，又最大限度地保留了正常的肝組織[16-17]。4) 術(shù)后患者胃腸功能恢復(fù)較快，盡早的進(jìn)食及活動能促進(jìn)身體的恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，減少了長期臥床帶來的并發(fā)癥[14,18]。5)腹腔鏡手術(shù)可同時(shí)處理肝包蟲病灶合并腹腔或盆腔包蟲病灶，而開腹手術(shù)在處理肝包蟲病灶時(shí)若要同時(shí)處理腹腔及盆腔病灶則需延長切口或者另外選取手術(shù)切口，加大了組織損傷。

2.2劣勢 目前腹腔鏡手術(shù)較開腹手術(shù)有著更加嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)癥，適用范圍較窄，對于囊腫位置較深的囊腫將增加囊腫破裂囊液溢出及出血的風(fēng)險(xiǎn)，對于囊腫數(shù)量大于3個(gè)多發(fā)的囊腫、囊腫直徑大于10 cm的巨大囊腫、位于S7、S8段的肝內(nèi)囊腫、復(fù)雜的肝包蟲囊腫則不適用于腹腔鏡手術(shù)[13]。

3 腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)、PAIR技術(shù)治療效果對比

3.1腔鏡與PAIR(穿刺-抽吸-注射-再抽吸)技術(shù)治療效果對比 通過Masod sokouti等[19]對PAIR與腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析，PAIR方法在治愈率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率方面低于腹腔鏡手術(shù)?？傮w而言，PAIR手術(shù)更具有優(yōu)勢，然而目前文獻(xiàn)中并無隨機(jī)臨床試驗(yàn)對兩種治療方式進(jìn)行比較。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是PAIR出現(xiàn)較早，在治療囊型包蟲病方面有著豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，而腹腔鏡在治療肝包蟲方面才出現(xiàn)20余年，經(jīng)驗(yàn)積累相對不足。PAIR與腹腔鏡手術(shù)相比其優(yōu)點(diǎn)是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更小，住院費(fèi)用低，其缺點(diǎn)是需在B超引導(dǎo)下進(jìn)行，可能無法準(zhǔn)確識別小囊腫[20]。PAIR的目的主要是破壞生發(fā)層并排出其囊內(nèi)容物，但囊內(nèi)容物極易堵塞管腔，囊液不易抽出[5]。如果無法完全破壞生發(fā)層及排出囊內(nèi)容物或者囊內(nèi)容物溢出囊腔則易造成包蟲病的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。對于世界衛(wèi)生組織推薦的所有類型的囊型包蟲病，該技術(shù)并不完全適用。PAIR的適應(yīng)癥較窄，僅適用于不能耐受手術(shù)的或不接受手術(shù)的患者、單獨(dú)使用藥物保守治療的患者、手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，以及用藥物治療且囊腫小于5 cm以及首次治療的CE1和CE3a治療階段[21]。PAIR禁用于并發(fā)膽瘺以及CE4、CE5、CE2和CE3b階段。腹腔鏡手術(shù)主要是選擇一些單純的位于肝臟表面易于暴露的囊腫，不能選擇位置較深的鈣化的靠近大血管的顯露困難的囊腫[22]。

腹腔鏡的優(yōu)點(diǎn)是切口小、術(shù)后疼痛輕、住院時(shí)間短據(jù)報(bào)道腹腔鏡手術(shù)的死亡率在0.22%，與腹腔鏡檢查相比治療率較高、并發(fā)癥發(fā)生率較低、死亡率也較低，但PAIR復(fù)發(fā)率較腹腔鏡高，目前PAIR對CE1和CE3a期囊腫患者是安全有效的，但是對于PAIR是否適用于CE2和CE3b仍未得到證實(shí)[19]。而Ciprian Duta等[22]的研究結(jié)果顯示，腹腔鏡和PAIR對于包蟲囊腫都是安全有效的。因此我們在選擇肝包蟲的治療方案時(shí)應(yīng)該根據(jù)其分型、囊腫大小、位置、并發(fā)癥等進(jìn)行綜合評估，選擇個(gè)性化的治療方案，不能單純的依靠文獻(xiàn)數(shù)據(jù)選擇患者的治療方式。

3.2腹腔鏡與開腹手術(shù)治療效果對比 手術(shù)治療包括開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)治療，這兩種手術(shù)方式都包括保守性手術(shù)治療及根治性手術(shù)治療，保守性手術(shù)保留外囊，清除內(nèi)囊及囊內(nèi)容物；開腹手術(shù)則清除外囊必要時(shí)可行肝切除術(shù)[12]。據(jù)報(bào)道手術(shù)治療肝包蟲復(fù)發(fā)率在2%～40%之間，并發(fā)癥發(fā)生率在3%～25%之間，其并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率發(fā)生的高低和多種因素有關(guān)，例如囊腫的分型、位置、大小、手術(shù)方式、醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療水平。對于這兩種手術(shù)方式哪種較為安全有效，目前尚無定論[23-24]。通過Azadeh等對肝包蟲囊腫的開腹手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)早期療效評價(jià)與比較的前瞻性研究顯示，腹腔鏡組的平均手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、恢復(fù)工作時(shí)間及術(shù)后疼痛較開腹組明顯減少，術(shù)后切口感染率、殘腔感染率、膽瘺發(fā)生率兩組無明顯差異，腹腔鏡組術(shù)中未出現(xiàn)大出血、周圍臟器損傷等并發(fā)癥，而開腹組出現(xiàn)一例大出血，止血后未出現(xiàn)其他并發(fā)癥[9,25]。其中腹腔鏡組有兩例腔鏡下囊腫暴露不全，腔鏡難以接近囊腫而中轉(zhuǎn)開腹，必要的中轉(zhuǎn)開腹也是極為重要的，若因腔鏡下囊腫暴露不全、嚴(yán)重的腹腔粘連、重要的血管神經(jīng)及臟器損傷而中轉(zhuǎn)開腹，不應(yīng)視為手術(shù)失敗，要以保障患者的生命健康為主，不冒險(xiǎn)行腔鏡手術(shù)，為患者爭取最大的健康利益[26-27]。在Sokouti Massoud等[28-30]的一項(xiàng)研究中也對開腹手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行了對比，在這項(xiàng)研究中開腹組比腹腔鏡組的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率高，是因?yàn)樵诓∪说倪x擇上開腹組選擇的大多是復(fù)雜包蟲囊腫的病人，腹腔鏡組的復(fù)發(fā)率較開腹組的高，可通過術(shù)后口服阿苯達(dá)唑降低復(fù)發(fā)率，事實(shí)證明對于一些不復(fù)雜的包蟲囊腫，腹腔鏡是安全有效的選擇，對于有囊腔感染、鈣化、膽瘺的囊腫，則需通過有經(jīng)驗(yàn)的診療中心進(jìn)行腹腔鏡進(jìn)行治療。這項(xiàng)研究成果顯示腹腔鏡組在住院時(shí)間、死亡率、術(shù)后并發(fā)癥等方面存在一定的優(yōu)勢。

4 新技術(shù)、新方法的在肝包蟲病治療中的應(yīng)用

4.1腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡手術(shù)治療肝包蟲病 腹腔鏡已經(jīng)被證實(shí)在肝包蟲的手術(shù)治療方面存在很大的優(yōu)勢，但是也存在著一定的局限性。術(shù)后并發(fā)癥的處理最為突出的就是膽瘺的相關(guān)處理，肝包蟲蟲囊囊腔通常與膽管相通，在壓力作用下肝包蟲易形成囊腔-膽管瘺，其在術(shù)中不易被發(fā)現(xiàn)，解決術(shù)后膽瘺的前提就是先發(fā)現(xiàn)囊腔-膽管瘺。而腹腔鏡無法自由地彎曲旋轉(zhuǎn)，無法探測到位置較深的、位于肝臟后方的、復(fù)雜性的肝包蟲囊腔內(nèi)的囊腔-膽管瘺?？梢岳媚懙犁R靈活的特性，可在腹腔鏡手術(shù)的前提上聯(lián)合應(yīng)用膽道鏡解決上述難題[31]。根據(jù)馮鵬才等的研究顯示：腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡組囊腔-膽管瘺檢出率明顯高于腹腔鏡組；術(shù)中出血量顯著低于腹腔鏡組，術(shù)后膽瘺發(fā)生率及感染率低于腹腔鏡組；腸腔排氣時(shí)間及住院時(shí)間也較腹腔鏡組顯著縮短，這些都證實(shí)了腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡手術(shù)更具有顯著優(yōu)勢[8]。

4.2腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術(shù)在肝包蟲治療中的應(yīng)用 復(fù)雜性肝包蟲囊腫手術(shù)相關(guān)的主要并發(fā)癥就是膽瘺，根據(jù)Ilhan Ece等的報(bào)道中，使用腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術(shù)治療一名患者患者，在該患者的腹部CT發(fā)現(xiàn)肝右上葉發(fā)現(xiàn)一8cm包蟲囊腫，腹腔鏡探查時(shí)發(fā)現(xiàn)囊腔與膽管相通，為了防止出現(xiàn)術(shù)后長期膽瘺，對該患者進(jìn)行了腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術(shù)，術(shù)后第45 d觀察到囊腔的閉塞，證明了腹腔鏡Roux-en-Y囊腔空腸吻合術(shù)是治療復(fù)雜肝包蟲囊腫的安全、有效方法[32]。

4.3達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)在肝包蟲病治療中的應(yīng)用 與腹腔鏡相比，達(dá)芬奇機(jī)器人有著更加清晰的三維視覺和更加靈活的機(jī)械手，使操作更加的簡單、精確，主要的優(yōu)勢有降低囊腫破裂溢出的概率、縮短手術(shù)時(shí)間，由于手術(shù)操作精度的提高有利于防止更細(xì)的血管、膽管損傷，減少出血、膽汁漏等并發(fā)癥。達(dá)芬奇機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)較人工腹腔鏡手術(shù)有著更加寬泛的手術(shù)適應(yīng)癥，而人工腹腔鏡在治療包蟲病方面手術(shù)指證則更加苛刻，目前還存在一定的局限性。世界上第一臺達(dá)芬奇機(jī)器人輔助治療肝包蟲病由鄒海波于2016年成功實(shí)施，這表明了一些醫(yī)院在有豐富的包蟲病治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)行腹腔鏡肝包蟲病切除術(shù)是安全可行的[33]。

4.4三維可視化技術(shù)在肝包蟲病中的應(yīng)用 三維可視化技術(shù)主要通過術(shù)前對患者進(jìn)行腹部的平掃加增強(qiáng)，將薄層CT的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入三維重建軟件，通過該軟件系統(tǒng)檢測肝包蟲的體積，預(yù)切除肝臟體積，殘肝比，通過三維重建軟件觀察包蟲囊腫與周圍的血管膽管的位置關(guān)系，進(jìn)行術(shù)前評估，模擬手術(shù)，提前發(fā)現(xiàn)術(shù)中可能出現(xiàn)的問題，提前做好充分的解決方案，盡可能多的保留正常肝組織預(yù)防肝衰竭的發(fā)生[34]。根據(jù)徐天天等[35]對8例患者三維重建顯示，三維重建能清楚顯示肝包蟲囊腫與周圍血管膽管的毗鄰關(guān)系,術(shù)前測得預(yù)切肝臟體積與術(shù)中實(shí)際切除的肝臟體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。顯示三維可視化技術(shù)可用于肝包蟲的術(shù)前評估,提高手術(shù)成功率、降低并發(fā)癥發(fā)生率、改善患者預(yù)后。

5 手術(shù)并發(fā)癥及解決方案

5.1過敏性休克 術(shù)前常規(guī)給予地塞米松注射液10 mg進(jìn)行肌肉注射，防止過敏性，提前備好搶救藥品及器械，一旦病人發(fā)生休克，可在最短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行搶救。

5.2術(shù)中囊腫的破裂囊液的溢出 術(shù)前評估囊腫的大小、位置及囊壁的厚度，若發(fā)現(xiàn)囊腫較大、囊壁較薄，位置較深，張力較高的等破裂風(fēng)險(xiǎn)較高的因素，先將浸泡在20%的高滲鹽水的輔料覆蓋在囊腫的四周，并備好吸引器，預(yù)防囊液溢出污染周圍組織，對于張力較高的囊腫我們可先用雙腔沖洗引流穿刺減壓，預(yù)防囊腫的破裂[8-9]。

5.3術(shù)后復(fù)發(fā)及種植性轉(zhuǎn)移 術(shù)前1周開始口服阿苯達(dá)唑0.4 g/(d ·次) 至術(shù)后24周，術(shù)中徹底抽凈囊內(nèi)容物并用20%的高滲鹽水浸泡囊腔10 min消滅原頭節(jié)，抽吸后用生理鹽水反復(fù)沖洗囊腔，切除囊壁，再次用生理鹽水沖洗確保無原頭節(jié)及囊壁的殘留，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)及種植性轉(zhuǎn)移[8,11]。

5.4膽漏 根據(jù)溫浩等[4]報(bào)告了914例手術(shù)患者的并發(fā)癥，其中腹腔鏡下囊腫切除術(shù)后膽瘺的發(fā)生率為6.24%。大多數(shù)膽漏無需處理可自行愈合，僅小部分需要特殊處理[23]。為降低膽漏的發(fā)生率，術(shù)中可用膽道鏡探查囊腔，發(fā)現(xiàn)囊腔-膽道瘺后可用鈦夾、縫扎等方法閉塞瘺口，囊壁切除后通過T管檢查是否存在尚未閉塞的膽道殘端，仔細(xì)檢查后放置引流管，預(yù)防膽汁漏的發(fā)生[9, 36]。

6 小結(jié)與展望

目前尚無共識方法，治療方法應(yīng)根據(jù)患者因素、相關(guān)的解剖學(xué)知識、當(dāng)?shù)蒯t(yī)療設(shè)施水平及外科醫(yī)生對肝包蟲病的治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療方法能夠明顯降低復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，這也是肝包蟲治療的基石。肝包蟲的治療是個(gè)體化多元化的。隨著新的治療方法的實(shí)踐和新技術(shù)的應(yīng)用，腹腔鏡包蟲病的治療水平得到了顯著的提高，但仍面臨諸多技術(shù)挑戰(zhàn)，因此我們還需進(jìn)一步的努力，為肝囊型包蟲病的治療提供更安全有效的方法。

利益沖突：無