高曼，白文樓，成思瑤，齊曉勇*

心力衰竭是導(dǎo)致全世界死亡率居高不下的重要原因，隨著人口老齡化和急性心血管疾病治療水平的改善，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）作為心力衰竭的一個重要亞型，發(fā)病率約占所有心力衰竭的50%［2］，且具有不同于射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF） 的臨床特點和預(yù)后。與HFrEF患者相比，HFpEF患者中女性所占比例更高，平均年齡更大，共患疾病更多，包括高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、心房顫動和肥胖等，但缺血性病因相對較少［3-4］。此外，HFpEF的死亡率雖低于HFrEF，但其住院率呈逐年增長趨勢［5-6］，增加了心力衰竭治療的負擔(dān)。目前HFpEF的治療主要針對其癥狀、危險因素及合并癥，尚未發(fā)現(xiàn)有效改善患者不良預(yù)后及死亡率的藥物，僅有利尿劑作為指南的Ⅰ類推薦藥物用于明顯液體潴留的患者［7］。因此，HFpEF在改善臨床預(yù)后及降低死亡率方面仍存在一定挑戰(zhàn)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）是參與心力衰竭神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的核心和關(guān)鍵，也是治療的重要靶點和方向。傳統(tǒng)的RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。以上藥物在HFrEF患者中作為基礎(chǔ)用藥廣泛應(yīng)用，但在HFpEF患者中改善預(yù)后并不顯著［8］。近年來發(fā)現(xiàn)了一類既能抑制RAAS，又能增強利鈉肽作用的新型藥物——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilsin inhibitor，ARNI），其抗心力衰竭的作用優(yōu)于傳統(tǒng)的RAAS抑制劑。ARNI目前在癥狀性的HFrEF患者中具有較強的適應(yīng)證，可用于替代ACEI/ARB進一步降低死亡率和心力衰竭住院率［9-10］，但在HFpEF中的療效尚不明確。因此，本文總結(jié)了ARNI治療HFpEF的作用機制和研究進展。

1 HFpEF的發(fā)生機制

心力衰竭的發(fā)生與交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS的激活密切相關(guān)［11］。血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)醛固酮分泌促進水鈉重吸收增加心臟前負荷，同時收縮全身血管增加外周阻力和后負荷，而長期的壓力和容量負荷均可引起心室肥大和病理性重構(gòu)［12］。HFpEF的主要發(fā)生機制是左心室舒張功能障礙和充盈壓升高。引起舒張功能障礙的主要原因是心肌的主動松弛功能障礙和心肌肥厚重塑引起的僵硬度增加［13］。而左心室肥厚和室壁僵硬可使心室順應(yīng)性降低，導(dǎo)致左心室充盈壓增加；同時主動脈血管硬化，心肌收縮力代償性增強，可進一步升高充盈壓［14］。HFpEF的發(fā)生還可能與心房功能異常、肺動脈高壓、心血管儲備能力下降及年齡等因素有關(guān)［15］。

從分子學(xué)機制來看，環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）-蛋 白 激 酶 G（protein kinase G，PKG）介導(dǎo)的信號通路在HFpEF中發(fā)揮重要作用。cGMP可由一氧化氮激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶或利鈉肽激活膜結(jié)合的顆粒鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生，通過cGMP依賴性的PKG發(fā)揮作用。PKG廣泛存在于血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中，心肌細胞也有少量存在，通過介導(dǎo)心肌肌鈣蛋白Ⅰ型、L型鈣離子通道和肌聯(lián)蛋白等蛋白質(zhì)磷酸化，促進左心室舒張，并抑制心肌肥厚和重塑［16-17］。HFpEF常合并高血壓、糖尿病等疾病，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和全身炎癥狀態(tài)，炎癥進一步誘導(dǎo)冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激，降低心肌細胞一氧化氮的生物利用度及PKG的活性，誘導(dǎo)心肌細胞肥大，心肌僵硬度增加，從而引起舒張功能障礙及心室重塑［18］。

2 ARNI的作用機制

2.1 利鈉肽系統(tǒng) 利鈉肽系統(tǒng)包含心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）三種主要的肽類。ANP和BNP的主要作用是促進腎臟利尿利鈉，降低心臟前負荷和外周血管交感神經(jīng)張力，同時抑制腎素、醛固酮分泌，而CNP的主要作用是舒張血管［19］。利鈉肽降解需要的關(guān)鍵酶是腦啡肽酶，而腦啡肽酶抑制劑可以增加利鈉肽的水平，從而增強利鈉肽利尿利鈉、舒張血管的作用。此外，腦啡肽酶還參與其他物質(zhì)的降解，包括緩激肽、P物質(zhì)、血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ等［20］，因此抑制腦啡肽酶會同時增加其他各類底物的濃度，從而增強各底物肽類在全身的廣泛作用。在此基礎(chǔ)上，腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合使用RAAS抑制劑在心力衰竭的治療中協(xié)同效果更佳。

2.2 RAAS RAAS參與心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，其中血管緊張素Ⅱ起著至關(guān)重要的作用。由肝臟釋放的血管緊張素原在腎素的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，然后在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ。血液循環(huán)中的血管緊張素Ⅱ可增加醛固酮水平，通過促進水鈉重吸收和收縮全身血管，增加心臟的前后負荷，引起左心室病理性重構(gòu)［11］。因此，抑制血管緊張素Ⅱ的生成是逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的治療靶點，而ACEI和ARB是目前臨床上公認的抑制RAAS的有效藥物。首個ACEI結(jié)合腦啡肽酶抑制劑的藥物奧馬曲拉，已被證實可降低慢性心力衰竭患者的死亡或住院風(fēng)險［21］，但因其血管性水腫的發(fā)生率顯著升高而無法應(yīng)用于臨床?；贏RB類藥物對緩激肽的代謝干擾作用較小，不易引起血管性水腫，隨后出現(xiàn)了ARB聯(lián)合腦啡肽酶抑制劑的藥物——ARNI。

2.3 沙庫巴曲纈沙坦鈉 沙庫巴曲纈沙坦鈉作為首個ARNI類藥物，是由ARB類藥物纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑的前體藥物AHU377（沙庫巴曲）1∶1結(jié)合而成的新型復(fù)合物，AHU377在體內(nèi)可迅速代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ567（腦啡肽酶抑制劑），與纈沙坦共同發(fā)揮雙重抑制的作用［22］?？诜硯彀颓i沙坦鈉后可迅速降低腦啡肽酶的活性，增加利鈉肽濃度，其中主要是ANP［23］，通過增強利尿利鈉、舒張血管，進一步降低心臟的前后負荷，延緩心肌纖維化及重塑的發(fā)生。ARB不僅降低了醛固酮水平，還可以部分抵消腦啡肽酶抑制劑引起的血管緊張素Ⅱ水平的升高。此外，沙庫巴曲纈沙坦鈉可明顯增加血液循環(huán)中cGMP的水平［24］，通過增強HFpEF發(fā)生機制中的cGMP-PKG信號通路，改善心肌僵硬程度，延緩心肌肥厚和重塑。研究表明，LCZ696（早期研究中沙庫巴曲纈沙坦鈉的名稱）中的沙庫巴曲成分能夠直接調(diào)節(jié)心肌成纖維細胞中的PKG信號，抑制心肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化相關(guān)基因程序的表達，減少成纖維細胞的活化和增殖，從而改善壓力超負荷引起的心肌纖維化［25］。

3 臨床研究中的獲益

3.1 ARNI與高血壓 LCZ696作為首個ARNI，最早在高血壓患者中展現(xiàn)了優(yōu)于ARB的治療效果，一項1 328例輕中度高血壓患者參與的Ⅱ期臨床試驗中，LCZ696較纈沙坦降低平均舒張壓的作用更顯著，且具有良好的耐受性和安全性［26］。在原發(fā)性高血壓病患者中，與奧美沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉短期內(nèi)降低血壓和平均動脈壓的效果更顯著，24 h動態(tài)血壓降幅始終較高；長期降壓效果也優(yōu)于奧美沙坦，安全性和耐受性良好［27］。在老年收縮期高血壓和鹽敏感性高血壓患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉的降壓效果更為顯著［28-29］。

高血壓患者隨著年齡增長和病程的延長，大動脈僵硬度增加，心室肥厚，可發(fā)展為高血壓性心臟病。而與HFrEF相比，HFpEF合并高血壓的比例更高［30］。目前HFpEF的治療主要針對癥狀和合并癥的防治，ARNI有望通過降低血壓來改善HFpEF患者的心室功能，其可能的作用機制是通過降低大動脈硬度，降低外周血管擴張引起的反射波峰，從而降低中心動脈壓，進一步抑制心肌肥厚和纖維化。

3.2 ARNI與HFpEF ARNI在HFpEF中的有效性和安全性也進行了Ⅱ期臨床隨機對照試驗——PARAMOUNT研究［31］，該試驗入選了301例年齡≥40歲、射血分數(shù)≥45%、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHY）分級Ⅱ～Ⅲ級的慢性心力衰竭患者，將其隨機分配到LCZ696組和纈沙坦組進行36周的口服藥物治療，結(jié)果顯示，在治療12周后，口服LCZ696組較纈沙坦組可明顯降低N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的水平；在隨訪36周時，通過超聲心動圖測量的兩組左心房寬度、左心房容積及左心房容積指數(shù)均有顯著差異，表明LCZ696可改善HFpEF患者左心房大小從而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)；在安全性方面，LCZ696組和纈沙坦組的不良事件和停藥率均無明顯差異，提示LCZ696有良好的安全性和耐受性。進一步探索研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪36周時，LCZ696組患者估測腎小球濾過率下降少于纈沙坦組，而尿蛋白與肌酐的比值顯著升高，表明LCZ696對HFpEF患者的腎臟具有保護作用［32］。JHUND等［33］研究發(fā)現(xiàn)，有55%的心力衰竭患者基線高敏肌鈣蛋白T（hsTnT）升高（>0.014 μg/L），LCZ696治療36周后hsTnT的水平較纈沙坦治療降低14%，提示LCZ696可改善HFpEF患者的心肌損傷。

PARAGON‐HF研究［34］是ARNI對HFpEF患病率和死亡率影響的Ⅲ期臨床隨機對照試驗，該試驗入選了4 822例年齡≥50歲、射血分數(shù)≥45%、NYHY分級Ⅱ～Ⅳ級的慢性心力衰竭患者，隨機分配到沙庫巴曲纈沙坦鈉組和纈沙坦組進行治療，中位隨訪時間35個月，研究結(jié)果顯示，在因心力衰竭住院和心血管死亡的復(fù)合事件上，沙庫巴曲纈沙坦鈉與纈沙坦相比無明顯優(yōu)勢，但預(yù)設(shè)亞組分析顯示在女性和射血分數(shù)≤57%的人群中使用沙庫巴曲纈沙坦鈉可明顯獲益，而心血管死亡率、全因死亡率以及心力衰竭總住院率在兩組間無顯著差別；然而，沙庫巴曲纈沙坦鈉組有15%的患者在隨訪8個月時NYHY分級得到明顯改善，改善率高于纈沙坦組（12%），腎功能惡化發(fā)生率顯著低于纈沙坦組（1.4%與2.7%）；在安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦鈉組低血壓和血管性水腫的發(fā)生率高于纈沙坦組，而肌酐水平升高和高鉀血癥的發(fā)生率較低。事后分析發(fā)現(xiàn)近期因心力衰竭住院的患者入組后處于臨床進展的高風(fēng)險期，可能從沙庫巴曲纈沙坦鈉中獲益，從而降低因心力衰竭再次住院和心血管死亡的風(fēng)險［35］。CUNNINGHAM等［36］進一步研究發(fā)現(xiàn)，基線NT-proBNP水平對HFpEF患者的預(yù)后風(fēng)險有強烈的預(yù)測意義，且沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后的NT-proBNP水平較纈沙坦組顯著降低。

我國李東野教授團隊針對ARNI在逆轉(zhuǎn)心臟重塑方面的療效進行了Meta分析，檢索后共納入20個研究，包含10 175例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ARNI可以改善HFrEF患者的心臟功能，包括改善NYHY分級和6 min步行試驗距離；此外，ARNI在逆轉(zhuǎn)心臟重塑方面的作用優(yōu)于ACEI和ARB，顯著改善HFrEF患者的左心室射血分數(shù)、左心室內(nèi)徑及容積；而在HFpEF患者中，ARNI僅能改善左心室質(zhì)量指數(shù)和左心房容積［37］。另有學(xué)者經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭合并慢性腎臟病的患者中，與RAAS抑制劑相比，ARNI可顯著增加估測腎小球濾過率，降低血壓和NT-proBNP的水平，在心血管和腎臟方面均可獲益［38-39］。

我國學(xué)者石宇杰等［40］開展的單中心小樣本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)化心力衰竭治療的基礎(chǔ)上，加用沙庫巴曲纈沙坦鈉與對照組相比能夠有效改善HFpEF患者的臨床癥狀，降低NT-proBNP水平，并顯著降低患者的心力衰竭再住院率。此外，郝珍等［41］對48例HFpEF患者進行6個月的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服沙庫巴曲纈沙坦鈉較ACEI/ARB治療的總有效率高，且顯著改善6 min步行試驗距離，降低NT-proBNP水平，減少心血管不良事件，具有較好的近期臨床療效和安全性。

4 小結(jié)

ARNI通過抑制RAAS和增強利鈉肽系統(tǒng)在HFpEF中發(fā)揮利尿利鈉、舒張血管及改善心臟前后負荷的作用，可能直接參與HFpEF發(fā)生機制中的cGMP-PKG信號通路的調(diào)節(jié)，并可通過降壓來改善動脈僵硬，從而延緩心肌纖維化和重塑。臨床試驗已證實ARNI在改善HFpEF患者的心腎功能和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)等方面優(yōu)于傳統(tǒng)的RAAS抑制劑，但在改善死亡率和住院率等不良預(yù)后方面仍缺乏有力的證據(jù)。目前仍有大量的臨床隨機對照試驗正在開展，以期為ARNI在HFpEF中的應(yīng)用提供更多的證據(jù)。

作者貢獻：高曼進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文撰寫；高曼、白文樓、成思瑤進行文獻檢索和整理；齊曉勇負責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

本文以“心力衰竭，射血分數(shù)保留，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，沙庫巴曲纈沙坦鈉，LCZ696，諾欣妥”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，以“heart failure，preserved ejection fraction，angiotensin receptor neprilsin inhibitor，sacubitril valsartan，LCZ696，entresto”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時間為自建庫至2020-05-30。文獻納入標準：（1）與血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、LCZ696或沙庫巴曲纈沙坦鈉相關(guān)文獻；（2）疾病與心力衰竭相關(guān)文獻。文獻排除標準：（1）動物實驗；（2）綜述、海報和會議摘要等文獻。