張艷君 李桂梅

1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌綜合科，濟南250021；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科256603；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌綜合科，泰安271016

0 引 言

目前，糖尿病及其相關(guān)的代謝性疾病在世界范圍大流行，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。不同類型糖尿病的共同特征是高血糖，以及在長期高血糖條件下導(dǎo)致的并發(fā)癥，但目前對于糖尿病及其并發(fā)癥的防治尚未取得令人滿意的成果。近年的研究結(jié)果表明，成纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19）在肥胖和糖尿病及其并發(fā)癥中具有重要作用，本文對其進行綜述，以期為肥胖和糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供新策略。

1 FGF19的生物學(xué)特性

FGF19是一種非典型的FGFs，與FGF21和FGF23同為內(nèi)分泌FGFs。FGF19的嚙齒動物同源基因被命名為FGF15，由于FGF15和FGF19能同時激活人和鼠成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFR s），因此為研究外源性FGF19對鼠體內(nèi)代謝的影響提供了一個模型系統(tǒng)[1-2]。FGF19與酪氨酸激酶受體FGFR3c或FGFR4結(jié)合，介導(dǎo)其內(nèi)分泌功能，且其必須與跨膜糖蛋白克洛索基因家族（Klotho）結(jié)合，才能發(fā)揮內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)作用[3-5]。Klotho家族分為α-Klotho和β-Klotho，F(xiàn)GF19和FGF21均通過與β-Klotho結(jié)合來發(fā)揮作用，且兩者與β-Klotho的結(jié)合位點相同。雖然Klotho蛋白作為主要的高親和力結(jié)合位點與FGFs結(jié)合，但FGF19和FGF21的細胞活性不僅取決于它們與Klotho蛋白的親和性，還取決于FGFs與FGFRs之間、FGFRs與Klotho之間的相互作用，以及酪氨酸激酶活化FGFRs的活性[6]。

2 FGF19的分泌調(diào)節(jié)

FGF19（人類）/FGF15（小鼠）是一種胃腸內(nèi)分泌激素，在回腸上皮細胞中表達，膽汁酸作用于法尼酯X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）誘導(dǎo)其表達[7]。生理狀態(tài)下，F(xiàn)GF19遵循晝夜節(jié)律，餐后膽汁酸誘導(dǎo)FXR活化后FGF19分泌增加[8]。健康成年男性禁食40 h可增加FGF19的分泌，且這種分泌是依賴膽汁酸的[9]。在肝臟中FGF19與FGFR4結(jié)合可刺激肝細胞增殖和糖原合成，減少膽汁酸和甘油三酯合成[10-11]。敲除小鼠FGFR4基因后肝臟膽汁酸分泌增加，進一步誘導(dǎo)小鼠腸道內(nèi)FGF15的分泌[12]。向食蟹猴體內(nèi)注射抗FGF19單克隆抗體阻斷FGF19-FGFR4信號通路，膽汁酸分泌亦會增加[13]，這與上文敲除小鼠FGFR4基因的效果相同。以上結(jié)果提示膽汁酸能促進FGF19的表達，而FGF19、FGFR4對膽汁酸的分泌又具有負反饋抑制作用。另外脂溶性維生素和膽固醇也可調(diào)節(jié)FGF19的表達[14-15]。

3 FGF19與肥胖

肥胖是2型糖尿病的危險因素，控制體質(zhì)量成為預(yù)防2型糖尿病的有效策略。研究結(jié)果表明，F(xiàn)GF19有助于降低體質(zhì)量，其在小鼠肝臟、脂肪組織中作用無需β-Klotho參與，而是通過作用于神經(jīng)系統(tǒng)，介導(dǎo)其對體質(zhì)量、循環(huán)葡萄糖和肝臟甘油三酯水平的長期影響[16]。另外血清FGF19水平與內(nèi)臟脂肪堆積程度、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、臀圍等呈負相關(guān)[17-18]。FGF19還可影響人體膽固醇的代謝，F(xiàn)GF19類似物促進高密度脂蛋白生物合成和肝膽固醇排出，對控制體內(nèi)膽固醇平衡具有重要作用[19]。FGF19通過影響葡萄糖、甘油三酯、膽固醇水平降低體質(zhì)量。肥胖對FGF19水平亦有影響，肥胖可導(dǎo)致基礎(chǔ)循環(huán)FGF19水平顯著降低[20-22]。胃旁路手術(shù)和套筒胃切除術(shù)均為有效的減肥方法，可持續(xù)減輕體質(zhì)量、改善2型糖尿病，術(shù)后3 d FGF19水平顯著升高，這與短期升高的膽汁酸有關(guān)[23]。通過手術(shù)方式減肥后血清FGF19水平升高，而FGF19是減肥手術(shù)有效的一種潛在的治療分子標志物；以膽汁酸信號通路FXR和下游介質(zhì)FGF19為靶點，有望成功治療肥胖和2型糖尿病[24]。FGF19的抗肥胖作用發(fā)生于缺乏產(chǎn)熱蛋白解偶聯(lián)蛋白1的情況下，提示外源性FGF19降低小鼠體質(zhì)量的主要途徑并非增加脂肪組織能量消耗，而是通過抑制膽汁酸合成和減少脂質(zhì)吸收實現(xiàn)的[25]。非酒精性脂肪性肝炎患者服用FGF19類似物（NGM282）后，肝臟脂肪含量和組織學(xué)水平迅速、平穩(wěn)、持續(xù)降低，獲得了與減肥手術(shù)相同的減肥效果，但對患者創(chuàng)傷更小，有望取代手術(shù)，成為非酒精性脂肪性肝炎治療的新策略[26-27]。

肥胖引起的脂肪異位沉積會導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥，從而影響骨骼肌的生物功能，并惡化肥胖對身體的影響[28-29]。過量棕櫚酸鹽導(dǎo)致分化過程中的小鼠成肌細胞C2C12肌管萎縮和線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑激活，同時抑制葡萄糖攝取和誘導(dǎo)胰島素抵抗；FGF19可逆轉(zhuǎn)上述損害，提高胰島素敏感性，其通過保護線粒體超載和細胞凋亡以及維持正常的胰島素信號通路，防止過量棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的C2C12細胞功能障礙[30]。另外，F(xiàn)GF19可增加多種線粒體生物調(diào)節(jié)因子，如過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α）、核呼吸因子-1、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和抗氧化反應(yīng)調(diào)節(jié)因子血紅素加氧酶的信使RNA和蛋白表達水平，其可能通過腺苷酸活化蛋白激酶/PGC-1α途徑促進線粒體生物合成和抗氧化反應(yīng)，減輕棕櫚酸誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，因此FGF19可能是肥胖對骨骼肌影響的潛在治療靶點[31]。

4 FGF19與糖尿病

4.1 FGF19與β細胞功能和胰島素敏感性

胰島素抵抗和胰島β細胞缺陷是糖尿病的主要致病機制，由此可引起微血管病變和心血管疾病。2型糖尿病患者的血清FGF19水平、胰島素分泌敏感指數(shù)均低于健康對照者，且兩者具有相關(guān)性，證實糖尿病患者血清FGF19水平與內(nèi)源性β細胞功能密切相關(guān)，F(xiàn)GF19可能是β細胞功能障礙的主要保護因子[32]。FGF19還具有增加胰島素敏感性的作用[33]。FGF19在發(fā)揮急性胰島素增敏作用時需脂肪組織中的β-Klotho參與，F(xiàn)GF19直接作用于脂肪組織，提高整個機體對胰島素的敏感性[16]。

4.2 FGF19的降血糖作用

文獻報道，血清FGF19水平與葡萄糖代謝效能正相關(guān)，與肝臟葡萄糖生成負相關(guān)，且這種作用不依賴胰島素，F(xiàn)GF19水平降低可促進空腹血糖升高[34-35]。2型糖尿病患者及妊娠糖尿病婦女的血清FGF19水平均低于健康對照者[36-37]。而敲除小鼠FGFR4基因可誘導(dǎo)小鼠腸道內(nèi)FGF15（人FGF19同源）分泌增加，進而改善胰島素抵抗和葡萄糖代謝[12]。

1型糖尿病的本質(zhì)特征是胰腺β細胞破壞和胰島素缺乏。FGF19可刺激肝臟蛋白質(zhì)和糖原的合成，達到降血糖的目的，且該作用與胰島素的活性無關(guān)，而是通過有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路激活蛋白質(zhì)翻譯機制并刺激糖原合成酶的活性；小鼠缺乏FGF15（人FGF19同源）則無法維持正常血糖濃度和正常餐后肝糖原含量，F(xiàn)GF19治療缺乏胰島素的糖尿病動物，能恢復(fù)糖原合成、降低血糖，因此FGF19激活了一個重要的生理性、非胰島素依賴性內(nèi)分泌通路調(diào)節(jié)肝臟蛋白質(zhì)和糖原代謝[38-39]。Perry等[40]向1型糖尿病清醒大鼠模型的側(cè)腦室注射重組FGF19后，大鼠血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮濃度降低，肝臟葡萄糖生成量、肝臟乙酰輔酶A含量和全身脂質(zhì)代謝均降低60%，證實抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，進而降低肝臟乙酰輔酶A含量是FGF19在1型糖尿病嚙齒動物中發(fā)揮急性、非胰島素依賴性降糖作用的具體機制。Wean和Smith[41]進一步研究發(fā)現(xiàn)，中樞副交感神經(jīng)回路為FGF19的新靶點，F(xiàn)GF19可改變迷走神經(jīng)的興奮性，產(chǎn)生降血糖作用。

4.3 FGF19與糖尿病并發(fā)癥

4.3.1 FGF19與糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是糖尿病的嚴重并發(fā)癥，活性氧類產(chǎn)生的氧化應(yīng)激在糖尿病性心肌病的發(fā)展過程中起著重要作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FGF19通過刺激紅系衍生的核因子2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達、腺苷酸活化蛋白激酶信號通路減少活性氧的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)抗氧化反應(yīng)[42]。FGF19還可通過抑制糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）活性和促進Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件信號的激活，減輕缺氧和復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡和氧化應(yīng)激[43]。上述結(jié)果提示FGF19具有抗氧化和減輕缺氧導(dǎo)致的心肌細胞損傷作用。在糖尿病性心肌病中，線粒體脂肪酸氧化占據(jù)了葡萄糖氧化的主導(dǎo)地位，導(dǎo)致代謝紊亂。FGF19作為一種新陳代謝調(diào)節(jié)劑，通過改善糖尿病心肌細胞的能量代謝發(fā)揮保護糖尿病心肌細胞的作用，其可促進糖尿病小鼠心臟對葡萄糖的攝取并減少對脂肪的利用[44]。機制研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF19通過上調(diào)PGC-1α的表達防止糖尿病心肌功能障礙和改善線粒體功能，而小干擾RNA沉默PGC-1α的表達減弱了FGF19對線粒體功能和能量代謝效率的影響，表明FGF19能提高線粒體的能量代謝效率，進而可能增強糖尿病心臟的心肌收縮力；PGC-1α負責(zé)FGF19的激活，其可能是治療糖尿病性心肌病的一個靶點[44]。無論是否患有2型糖尿病，F(xiàn)GF19與穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生不良心血管事件有關(guān)，F(xiàn)GF19與脂聯(lián)素、脂肪酸結(jié)合蛋白、臨床危險因素一并構(gòu)成年齡-生物標志物-臨床風(fēng)險因素模型，為預(yù)測主要不良心血管事件提供了最有效的方法[45]。

4.3.2 FGF19與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，90%的糖尿病患者最終將出現(xiàn)此并發(fā)癥，造成視力障礙，甚至失明。對糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究主要集中于視網(wǎng)膜的脈管系統(tǒng)，但新近的研究結(jié)果表明，神經(jīng)視網(wǎng)膜也參與其中。氧化應(yīng)激和局部炎癥改變在視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，但活性氧類的來源尚不清楚。Du等[46]發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中的大部分氧化應(yīng)激來自神經(jīng)光感受器細胞，消除這些細胞可抑制氧化應(yīng)激和炎癥變化，提示神經(jīng)細胞啟動了糖尿病視網(wǎng)膜病變血管損傷的機制，光感受器是糖尿病小鼠視網(wǎng)膜產(chǎn)生超氧化物的主要來源，針對感光氧化應(yīng)激的藥物可為糖尿病視網(wǎng)膜病變提供一種獨特的治療方法。在人視網(wǎng)膜早期發(fā)育過程中，F(xiàn)GF19與視覺系統(tǒng)同源盒2（VSX2）基因具有協(xié)同作用，可促進多能干細胞模型中神經(jīng)視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮的生成、分化，有可能起到調(diào)節(jié)早期視網(wǎng)膜發(fā)生和減輕VSX2基因失活引起的眼部缺陷的作用[47]。FGF19在體外對成年哺乳動物視網(wǎng)膜感光細胞具有維持其表型和存活的生理作用，可用作視網(wǎng)膜神經(jīng)保護劑[48]。以上研究結(jié)果提示FGF19可能在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展過程中起保護性作用。

4.3.3 FGF19與糖尿病腎病

糖尿病腎病也是相對較常見的微血管并發(fā)癥，其患病率隨病程的延長而增加，主要表現(xiàn)為腎小球過濾異常、微量白蛋白尿、自噬、腎小球基底膜增厚、細胞外間質(zhì)蛋白引起的纖維化和系膜細胞肥大。75%的糖尿病腎病患者為1型糖尿病[49]。這可能與1型糖尿病患者發(fā)病年齡早、病史長有關(guān)。在糖尿病腎病發(fā)病過程中，微血管功能障礙和高血糖形成惡性循環(huán)逐漸促進病程進展[50]。研究結(jié)果表明，慢性腎病患者的血清FGF19水平高于健康對照者，這可能與脂類和碳水化合物的代謝有關(guān)，血液透析和腎移植可降低慢性腎病患者的血清FGF19水平[51]。血液透析患者的血清FGF19水平比健康對照者高1.5倍[52]。但目前的研究結(jié)果尚不能表明FGF19是促進還是延緩糖尿病腎病的進程。

5 結(jié)語

FGF19在從胎兒形態(tài)發(fā)生到組織器官生長過程中均發(fā)揮著重要作用，F(xiàn)GF19的生物學(xué)特性為其成為新的代謝類藥物提供了可能[53]。越來越多的研究結(jié)果表明，以FGF19為基礎(chǔ)的藥物能有效治療血脂異常、肝脂肪變性和膽汁酸相關(guān)性肝損害，然而在嚙齒類動物和非人類靈長類動物中觀察到的抗糖尿病作用，尚未在人體研究中重現(xiàn)，這可能與不同物種之間FGF19/FGF15受體存在差異有關(guān)[54]。加之人體較為復(fù)雜，受多種病理狀況的影響，如肥胖和炎癥均與β-Klotho表達減少有關(guān)，這可能限制了FGF19的反應(yīng)性[55]。此外FGF19表達過高也會對機體產(chǎn)生不利影響，有時與腫瘤性疾病有關(guān)，如2型糖尿病患者的FGF19與總膽汁酸同時升高，可能預(yù)示肝細胞性肝癌的發(fā)生[56]?？傊?，F(xiàn)GF19的具體作用尚待繼續(xù)深入研究，趨利避害，努力探索出預(yù)防和治療糖尿病及控制其并發(fā)癥的新策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突