歐美賢，蒲畫華，謝連紅，王燕燕，余 琛，賈晶瑩**

(1 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，上海藥物I期臨床暨藥物一致性評(píng)價(jià)工程技術(shù)研究中心，上海 200031，mxou@shxh-centerlab.com；2 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院黨委辦公室，上海 200031；3 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院老年病科，上海 200031)

1 新冠肺炎疫情中“同情用藥”的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 用藥規(guī)范遭遇緊急狀態(tài)，生存與風(fēng)險(xiǎn)難以抉擇

世界衛(wèi)生組織(WHO)在埃博拉疫情期間創(chuàng)造了一個(gè)新術(shù)語(yǔ)——同情用藥(compassionate use)，指在臨床試驗(yàn)以外的緊急情況下，未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物/干預(yù)措施可用于治療嚴(yán)重威脅患者生命且無(wú)任何授權(quán)藥物/干預(yù)措施可用的疾病。新冠肺炎在全球范圍蔓延，傳播力強(qiáng)、致死率較高，給公眾健康和生命安全帶來(lái)了巨大的威脅。新冠肺炎疫情暴發(fā)之初，由于人類對(duì)該疾病缺乏了解，導(dǎo)致臨床處于無(wú)藥可用的困境。一般來(lái)說(shuō)，所有的臨床用藥均應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格規(guī)范的I～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)，證明安全有效并獲得政府部門批準(zhǔn)后才能用于臨床。面對(duì)突如其來(lái)的新冠病毒，因無(wú)治療藥物可用，此時(shí)用藥規(guī)則遭遇緊急狀態(tài)，為了患者的生命安全，只能同情用藥。然而，同情用藥在給患者帶來(lái)生存希望的同時(shí)也存在一些未知的安全風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)面對(duì)類似新冠肺炎這種緊急情況，臨床可否用未經(jīng)臨床試驗(yàn)、未獲得批準(zhǔn)上市的藥物進(jìn)行治療，以及如何使用“同情用藥”是一個(gè)值得思考的問(wèn)題。

1.2 “同情用藥”在新冠肺炎疫情中的臨床應(yīng)用

在沒有藥物被證明是安全有效的情況下，“同情用藥”常常會(huì)獲得壓倒性的支持[1-2]。在早期抗擊新冠肺炎的醫(yī)療實(shí)踐中，因無(wú)藥可用，醫(yī)生將以前用于治療病毒性疾病的藥物，如抗流感、抗艾滋病、抗埃博拉病毒等相關(guān)藥物用于治療新冠肺炎[3-4]?？贵w雞尾酒療法是新冠肺炎治療中一個(gè)“同情用藥”典型案例[5-6]。而中和抗體雞尾酒療法是一個(gè)完全未知的新用藥，它的不良反應(yīng)無(wú)從考量，且與瑞德西韋聯(lián)合使用是否會(huì)出現(xiàn)從未預(yù)想過(guò)的副作用無(wú)人可知。

我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳在《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中推薦的治療藥物主要為抗病毒藥物，包括α干擾素、洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)、利巴韋林(需與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用)、羥氯喹/氯喹(HCQ/CQ)、阿比多爾(Arbidol)、糖皮質(zhì)激素、中醫(yī)藥以及使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿(CP)、靜注COVID-19 人免疫球蛋白(IVIG)等免疫治療。此外，抗病毒藥物瑞德西韋也廣泛用于新冠肺炎的治療，該藥也曾緊急用于治療埃博拉病毒。這些藥物在使用時(shí)均未經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性和安全性，屬“同情用藥”。

2 “同情用藥”面臨的挑戰(zhàn)及其益處

2.1 “同情用藥”面臨的挑戰(zhàn)

一方面，未經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)的藥物存在未知的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)需要患者自己承擔(dān)，“同情用藥”的使用存在一些挑戰(zhàn)和弊端[7-8]。早期試驗(yàn)性用藥對(duì)患者而言，能夠真正獲得具有治療優(yōu)勢(shì)的機(jī)會(huì)可能不到10%。迄今為止，出現(xiàn)了一些新冠肺炎治療藥物相關(guān)的前瞻性或回顧性研究，在一項(xiàng)對(duì)新冠肺炎住院患者進(jìn)行的4種抗病毒藥物包括瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋和α干擾素死亡率的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物治療方案對(duì)新冠肺炎住院患者幾乎沒有影響，沒有藥物可以明確降低死亡率，總體或任何分組對(duì)患者的機(jī)械通氣開始時(shí)間和住院時(shí)間也均未發(fā)現(xiàn)顯著影響[9]。在另一項(xiàng)對(duì)新冠肺炎現(xiàn)行醫(yī)療方法評(píng)價(jià)系統(tǒng)綜述和meta分析中，總結(jié)了目前用于治療新冠肺炎的抗病毒藥物的有效性和安全性[10]。通過(guò)對(duì)42項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，與對(duì)照組相比，羥氯喹在臨床癥狀緩解方面似乎有希望，但對(duì)降低發(fā)病率和清除RNA病毒方面幾乎沒有帶來(lái)什么好處，與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低無(wú)關(guān)，且與更多的不良反應(yīng)有關(guān)。洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾對(duì)病毒清除沒有影響，對(duì)新冠肺炎患者的治療沒有觀察到顯著的臨床益處，且可能引起患者的肝損害。當(dāng)然，目前關(guān)于抗病毒藥物在治療新冠肺炎的臨床研究仍非常有限，并且存在爭(zhēng)議，其有效性和安全性仍然不確定。

另一方面，對(duì)“同情用藥”藥物提供者來(lái)說(shuō)益處也是尚不明確的，可能微不足道。如果向提出要求的患者提供“同情用藥”，可能還會(huì)導(dǎo)致該藥將來(lái)臨床試驗(yàn)時(shí)的進(jìn)行困難。一是擴(kuò)大藥物使用范圍可能會(huì)耗盡用于臨床研究的藥物供應(yīng)；二是提供“同情用藥”后可能會(huì)減慢臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。因?yàn)樵陔S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，只有極少數(shù)患者希望被分配到安慰劑對(duì)照組，提供“同情用藥”可能會(huì)阻礙臨床試驗(yàn)的進(jìn)展。但是，如果沒有安慰劑組，試驗(yàn)藥物的療效和安全性研究將變得較困難，最終可能影響藥物的試驗(yàn)結(jié)果[11]。其中更昔洛韋就是一個(gè)典型的例子，許多患者成功獲得更昔洛韋的“同情用藥”，而且在使用期間已經(jīng)顯示出獲益的情況，但由于安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)較難進(jìn)行，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，美國(guó)FDA拒絕了其申請(qǐng)。此外，提供“同情用藥”的藥物對(duì)提供者來(lái)說(shuō)生產(chǎn)成本可能也是一個(gè)挑戰(zhàn)，很多藥物特別是生物藥物的生產(chǎn)成本較高，使得“同情用藥”使用計(jì)劃的過(guò)程中還面臨著怎樣確保稀缺資源公平分配的倫理問(wèn)題。

2.2 “同情用藥”的益處

一方面，在緊急情況下，“同情用藥”使患者有機(jī)會(huì)獲得可能有用的研究藥物，可能為患者提供一線生存希望[12-13]。在新冠肺炎治療中，中國(guó)廣泛推薦的中醫(yī)藥取得了令人滿意的療效。有研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著緩解輕度或中度病例的臨床癥狀，降低嚴(yán)重病例的發(fā)生率，沒有明顯的不良反應(yīng)。瑞德西韋有可能降低14天的死亡率和不良反應(yīng)。使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿治療對(duì)病毒清除和降低死亡率具有良好的效果，并且有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的傾向。靜注COVID-19人免疫球蛋白治療新冠肺炎取得了良好的效果，可顯著降低危重患者的28天死亡率，減少炎癥反應(yīng)，改善器官功能[10]。但是，由于高質(zhì)量的臨床研究有限，這些藥物對(duì)新冠肺炎的有效性及安全性可能尚未得出明確的結(jié)論，需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)果。

另一方面，“同情用藥”可能會(huì)彌合藥物開發(fā)階段和最終批準(zhǔn)之間的時(shí)間差距，因?yàn)榭梢詮慕?jīng)過(guò)同情用藥的患者中收集療效和安全性數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)顯示了研究用藥物的益處，可能會(huì)導(dǎo)致該藥物的擴(kuò)大使用，并幫助藥物制造商獲得加快批準(zhǔn)。例如根據(jù)初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果，2020年5月1日，美國(guó)FDA為尚在研究中的抗病毒藥物瑞德西韋發(fā)放了治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)(EUA)，用于治療疑似或確診新冠肺炎的重癥患者，包括成年人和兒童。而在2020年10月22日，該藥獲得了FDA批準(zhǔn)，用于治療新冠肺炎住院患者，成為美國(guó)首個(gè)正式獲批的新冠肺炎治療藥物。

3 “同情用藥”面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)需要采取的應(yīng)對(duì)措施

3.1 不同國(guó)家對(duì)“同情用藥”采取的政策措施

面對(duì)“同情用藥”存在風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)，針對(duì)“同情用藥”明確而有力的指導(dǎo)和監(jiān)管約束政策十分必要。目前，已有不少國(guó)家對(duì)“同情用藥”或干預(yù)措施均采取了相應(yīng)措施和規(guī)定[14-15]。如《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第二十三條規(guī)定：對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者。印度衛(wèi)生和家庭福利部在《新藥和臨床試驗(yàn)規(guī)則》修正案草案中引入進(jìn)口或生產(chǎn)未經(jīng)批準(zhǔn)用于同情用途的新藥的監(jiān)管框架，并征求公眾意見。美國(guó)FDA規(guī)定了同情使用的范圍，主要分為三類：擴(kuò)大廣泛使用范圍；擴(kuò)大中等規(guī)模人群的使用范圍；擴(kuò)大個(gè)別患者的使用范圍。但是擴(kuò)大使用范圍只有在FDA、機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)(IRB)和醫(yī)生的支持下才有可能成功[16-17]。歐洲藥品管理局(european medicines agency，EMA)負(fù)責(zé)通過(guò)人用藥品委員會(huì)(CHMP)提供了針對(duì)“同情用藥”的建議，這些建議不具有約束力，成員國(guó)可以建立自己的規(guī)則和程序，但是成員國(guó)應(yīng)將同情藥物使用情況通報(bào)給EMA。此外，德國(guó)、荷蘭、挪威和西班牙也制定了國(guó)家準(zhǔn)則。

3.2 新冠肺炎診療方案同情用藥逐步調(diào)整完善

在選擇藥物時(shí)，不僅要有效，同時(shí)應(yīng)更加注重藥物的安全性和合理性。同情用藥的過(guò)程應(yīng)根據(jù)研發(fā)的進(jìn)展情況，對(duì)藥物的安全性和有效性進(jìn)行持續(xù)地關(guān)注，這樣才能更好地保障患者的生命安全。在抗擊新冠肺炎疫情中，通過(guò)對(duì)其認(rèn)識(shí)的逐步加深，以及對(duì)前期醫(yī)療救治工作不斷地深入分析、總結(jié)，我國(guó)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》不斷地在調(diào)整更新。從已有的一些研究結(jié)果可以看到，有些藥物不僅沒有效果，且存在安全風(fēng)險(xiǎn)，這些結(jié)果為新冠肺炎病毒治療用藥方案的逐步調(diào)整完善提供了參考。根據(jù)研究結(jié)果逐步更新的用藥方案對(duì)于藥物劑量的選擇、患者的年齡、體重的規(guī)定更為細(xì)化，明確指出需注意所有抗病毒藥物的不良反應(yīng)、禁忌證和與其他藥物的相互作用等問(wèn)題。完善的診療方案強(qiáng)調(diào)對(duì)于過(guò)量使用危險(xiǎn)性大的藥物必須謹(jǐn)慎其用藥劑量，指出要考慮到孕產(chǎn)婦等特殊人群的用藥情況，還強(qiáng)調(diào)特殊人群診療時(shí)的知情告知。在新冠肺炎的診療工作中，強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合，并且也已經(jīng)取得了良好的治療效果，但用于重型、危重型患者的中藥注射劑，在綜合療效、安全性等多方面，其種類和具體使用方法也在不斷地調(diào)整。這些調(diào)整無(wú)不體現(xiàn)了對(duì)患者安全的重視，也提示我們同情用藥必須權(quán)衡利弊，安全、合理用藥尤為重要。

4 “同情用藥”臨床應(yīng)用的倫理思考

4.1 “生存希望”是倫理考量的首位

“同情用藥”在給患者帶來(lái)生存希望的同時(shí)也存在未知的安全風(fēng)險(xiǎn)，但是如果因?yàn)榇嬖陲L(fēng)險(xiǎn)而不允許患者使用“同情用藥”藥物/產(chǎn)品，剝奪其獲得生存的機(jī)會(huì)，這可能也會(huì)是一種不符合倫理原則的行為。醫(yī)學(xué)的最高目的是保護(hù)人類的生命和健康，在面臨“安全風(fēng)險(xiǎn)”與“生存希望”這個(gè)難題時(shí)，必須將生存希望放在首位[18-19]。《赫爾辛基宣言》2013中文版中對(duì)醫(yī)生遇到一種無(wú)已知藥可用，病情又非常危急的處理原則有十分明確的表述：“對(duì)個(gè)體的患者進(jìn)行治療時(shí)，如果被證明有效的干預(yù)措施不存在或其他已知干預(yù)措施無(wú)效，醫(yī)生在征得專家意見并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被證明有效的干預(yù)措施，前提是根據(jù)醫(yī)生的判斷這種干預(yù)措施有希望挽救生命、重建健康或減少痛苦。隨后，應(yīng)將這種干預(yù)措施作為研究對(duì)象，并對(duì)評(píng)估其安全性和有效性進(jìn)行設(shè)計(jì)。在任何情況下，新信息都必須被記錄，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候公之于眾?！币簿褪钦f(shuō)，當(dāng)無(wú)現(xiàn)存有效的預(yù)防、診斷和治療方法時(shí)，若醫(yī)生覺得有挽救生命、重新恢復(fù)健康或減輕痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情況下醫(yī)生應(yīng)該不受限制地使用尚未經(jīng)證實(shí)的或是新的預(yù)防、診斷和治療措施。

4.2 “同情用藥”臨床應(yīng)用知情同意的重要性

“同情用藥”臨床應(yīng)用應(yīng)得到包括倫理委員會(huì)在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查和批準(zhǔn)，并在知情同意的同時(shí)記錄下有關(guān)不確定性的信息[20-21]。知情同意是保護(hù)患者自主權(quán)，防止?jié)撛跒E用權(quán)利的重要保障，有助于確保患者的知情權(quán)，為患者提供討論的機(jī)會(huì)和自愿的決策權(quán)。特別是在因同情心而實(shí)施未經(jīng)批準(zhǔn)的干預(yù)措施，其獲益很小或根本沒有，但造成的傷害很大時(shí)，這一點(diǎn)尤其重要。知情同意應(yīng)以適當(dāng)?shù)恼Z(yǔ)言表達(dá)，并著重于確定自愿性，不會(huì)對(duì)患者的決策產(chǎn)生任何不當(dāng)影響。在美國(guó)、加拿大和澳大利亞起草的法規(guī)中列出了使用同情藥物的知情同意書。并提到在地方一級(jí)進(jìn)行倫理審查有助于保護(hù)患者的權(quán)利，建議采取風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防、提供緊急治療等措施來(lái)最大程度地減少傷害避免風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 “同情用藥”應(yīng)合理使用保護(hù)患者權(quán)益

“同情用藥”應(yīng)在合理的情況下使用，必須遵循特定的科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)，確?；颊叩臋?quán)益和安全。盡管減輕嚴(yán)重痛苦的權(quán)利和增加自我保護(hù)的權(quán)利證明“同情用藥”或擴(kuò)大藥物的使用是合理的，但由于在某些情況下，“同情用藥”的臨床應(yīng)用可能會(huì)遭受嚴(yán)重濫用。例如醫(yī)師可能會(huì)優(yōu)先考慮“同情用藥”的藥物，而不是臨床研究中的藥物；藥品制造商可能會(huì)出于商業(yè)利益而推廣其研究用藥以獲得快速批準(zhǔn)，這可能會(huì)影響患者的選擇決定，給患者帶來(lái)傷害。當(dāng)前，國(guó)家應(yīng)制定和實(shí)施“同情用藥”使用的相關(guān)規(guī)定，絕不能將其等同或視為替代臨床試驗(yàn)或生物醫(yī)學(xué)研究。

5 結(jié)語(yǔ)

面對(duì)突如其來(lái)的新冠肺炎疫情，為了患者的生命安全，只能同情用藥?！巴橛盟帯钡氖褂秒m然存在一些挑戰(zhàn)和弊端，如在此次新冠肺炎疫情中，有些藥物通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)新冠肺炎的治療沒有效果，且存在一些安全風(fēng)險(xiǎn)。但也有可能為患者帶來(lái)一線生存希望，為患者帶來(lái)獲益。如瑞德西韋在新冠肺炎治療中成為“同情用藥”的一個(gè)成功案例。此外，在我國(guó)抗擊新冠肺炎疫情中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療有一定的療效，特別是中西醫(yī)結(jié)合治療效果明顯。因此，在沒有藥物被證明是安全有效的情況下，從倫理角度來(lái)說(shuō)應(yīng)支持“同情用藥”的使用，因?yàn)榛颊叩纳嫦Ｍ鞘滓紤]的。當(dāng)然，我們?cè)谥С帧巴橛盟帯笔褂玫耐瑫r(shí)也應(yīng)確保“同情用藥”不被濫用，且“同情用藥”的過(guò)程應(yīng)是一個(gè)不斷淘汰無(wú)效藥物，不斷優(yōu)化調(diào)整給藥方案的動(dòng)態(tài)過(guò)程。知情同意是保護(hù)患者權(quán)益的重要保障，嚴(yán)格的倫理審查和監(jiān)督也是有必要的。此外，還需要國(guó)家有針對(duì)性地對(duì)“同情用藥”制定相關(guān)政策，以確?！巴橛盟帯痹诤侠砘臈l件下使用，使其既沒有違背倫理原則剝奪患者獲得生存希望的機(jī)會(huì)，同時(shí)最大程度地減少給患者帶來(lái)的傷害。總之，對(duì)于合理化的“同情用藥”應(yīng)給予支持，但應(yīng)注意杜絕其被濫用，真正做到安全、有效、合理的用藥。