戴志晴，尹 梅，王 彧，金琳雅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081，751801127@qq.com)

隨著藥物臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，越來(lái)越多的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)在中國(guó)開(kāi)展，臨床試驗(yàn)數(shù)量的激增帶來(lái)諸多倫理和法律問(wèn)題。其中，臨床試驗(yàn)中的受試者權(quán)益保護(hù)問(wèn)題備受關(guān)注，兒童受試者作為臨床試驗(yàn)中的弱勢(shì)群體，在認(rèn)知、判斷和表達(dá)等諸多方面都存在問(wèn)題，無(wú)法充分有效地理解臨床試驗(yàn)的各類信息。兒科癌癥試驗(yàn)中，兒童受試者經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)往往高于一般受試者的臨床試驗(yàn)，因此，兒科癌癥試驗(yàn)中兒童受試者的權(quán)益保護(hù)問(wèn)題更應(yīng)受到關(guān)注，從而為兒童受試者提供更加完善的保護(hù)措施。

1 概述

1.1 關(guān)于兒童的規(guī)定

美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》(2018版)規(guī)定“兒童是指根據(jù)進(jìn)行研究所在司法管轄區(qū)的適用法律，未達(dá)到同意接受該研究涉及的治療或程序的法定年齡的人。”[1]美國(guó)及國(guó)際慣例對(duì)兒童的年齡劃分為0～18周歲，與我國(guó)未成年人的年齡劃分一致。2020年，十三屆全國(guó)人大三次會(huì)議表決通過(guò)了《中華人民共和國(guó)民法典》[2]，其規(guī)定不滿十八周歲的自然人為未成年人。這與《國(guó)際兒童權(quán)利公約》的規(guī)定是一致的，《公約》規(guī)定兒童指十八周歲以下的任何人[3]。本文將兒科癌癥試驗(yàn)受試者的年齡規(guī)定為18周歲以下，與國(guó)際慣例一致。

1.2 兒科癌癥試驗(yàn)發(fā)展現(xiàn)狀

盡管治療小兒惡性腫瘤工作取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但兒童癌癥仍然是兒童的第四大死亡原因。許多治療小兒惡性腫瘤藥物的劑量都是通過(guò)調(diào)整成人抗癌藥物的劑量來(lái)確定的[4]。但是，許多兒童腫瘤在組織學(xué)上與成年人不同，兒童的生理可實(shí)質(zhì)上改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，調(diào)整已證明對(duì)成人有效的抗癌藥物的劑量來(lái)治療兒童癌癥仍存在兒童出現(xiàn)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，故而必須在兒童中驗(yàn)證癌癥藥物的治療劑量以獲取最佳治療劑量。

腫瘤學(xué)的第一階段試驗(yàn)旨在確定新癌癥藥物的劑量、安全性和有效性。與成人一樣，在兒童中進(jìn)行的癌癥試驗(yàn)也存在嚴(yán)重毒性和受益前景有限的風(fēng)險(xiǎn)[4]，加之兒童監(jiān)護(hù)人對(duì)兒科癌癥試驗(yàn)的認(rèn)知不足、接受度不高，由此導(dǎo)致兒科癌癥試驗(yàn)受試者招募困難重重。保護(hù)兒童受試者的合法權(quán)益，兒童研究必須滿足比成人研究更嚴(yán)格的倫理和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。目前批準(zhǔn)兒科癌癥試驗(yàn)可能過(guò)多地依賴對(duì)試驗(yàn)受益的看法，而沒(méi)有充分考慮在許多情況下這種益處的可能性和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的大小。最大限度地提高兒童受試者直接受益的前景，并對(duì)具有社會(huì)價(jià)值但不太可能給兒科參與者帶來(lái)直接好處的臨床試驗(yàn)使用替代批準(zhǔn)途徑[5]。

2 我國(guó)兒科癌癥試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)存在的問(wèn)題

2.1 兒童受試者權(quán)益保護(hù)的相關(guān)立法不完善

《兒童權(quán)利宣言》規(guī)定：“兒童因身心尚未成熟，在其出生以前和以后均需要特殊的保護(hù)和照料，包括法律上的適當(dāng)保護(hù)”。我國(guó)目前沒(méi)有具體規(guī)定兒童受試者權(quán)益保護(hù)的相關(guān)法規(guī)，現(xiàn)存法規(guī)中雖存在關(guān)于受試者權(quán)益保護(hù)的章節(jié)，但其中對(duì)保護(hù)兒童受試者的規(guī)定篇幅較少。如2016年《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中規(guī)定特殊保護(hù)原則，“對(duì)兒童、孕婦、智力低下者、精神障礙患者等特殊人群的受試者，應(yīng)當(dāng)予以特別保護(hù)”[6]，但如何保護(hù)以及保護(hù)的具體措施并未提及。國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)及相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)兒童的規(guī)定采取的是民法上有無(wú)民事行為能力的規(guī)定，相關(guān)法規(guī)只提及無(wú)行為能力受試者，而未提及或一筆帶過(guò)兒童這個(gè)群體，未成年人作為弱勢(shì)群體，其權(quán)益更應(yīng)受到完善的法律保護(hù)。因此，制定相關(guān)法律法規(guī)進(jìn)一步規(guī)范未成年相關(guān)臨床試驗(yàn)、保護(hù)未成年受試者的合法權(quán)益迫在眉睫，如此兒科癌癥試驗(yàn)中對(duì)受試者的保護(hù)方能做到有法可依。

2.2 兒科癌癥試驗(yàn)中受試者知情同意不全面

知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。大多數(shù)未成年人在藥物臨床試驗(yàn)中不能獨(dú)立自主地做到知情同意，需要征得其父母或者監(jiān)護(hù)人的同意[7]。2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)新增了兒童知情同意的內(nèi)容，兒童受試者應(yīng)當(dāng)征得其監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。有能力做出同意決定的兒童還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意，如果兒童受試者本人不同意參加臨床試驗(yàn)或者中途決定退出臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)以兒童受試者本人的決定為準(zhǔn)，除非在嚴(yán)重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗(yàn)中，研究者、其監(jiān)護(hù)人認(rèn)為兒童受試者若不參加研究其生命會(huì)受到危害，這時(shí)其監(jiān)護(hù)人的同意即可使患者繼續(xù)參與研究。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，兒童受試者達(dá)到了簽署知情同意的條件，則需要由本人簽署知情同意之后方可繼續(xù)實(shí)施[8]。GCP中新增的兒童知情同意的規(guī)定較為詳細(xì)，但在具體實(shí)踐中仍然存在問(wèn)題，有能力做出同意決定的兒童以及達(dá)到簽署知情同意條件的兒童的具體標(biāo)準(zhǔn)并未提及，如果僅按照生理年齡來(lái)劃分兒童獲取知情同意的能力就會(huì)存在一定的缺陷，沒(méi)有考慮到兒童成熟度的問(wèn)題。

2.3 兒科癌癥試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)與受益監(jiān)管不到位

兒科癌癥臨床試驗(yàn)問(wèn)題的關(guān)鍵在于，是否能夠提供足夠的直接受益前景以證明其風(fēng)險(xiǎn)合理。兒科癌癥患者的父母認(rèn)為應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益作出判斷。然而，接受這一觀點(diǎn)則意味著，對(duì)研究進(jìn)行獨(dú)立的倫理和監(jiān)管審查的唯一原因是解決知情同意(或父母許可)的充分性問(wèn)題，盡管已有數(shù)十年的國(guó)際共識(shí)，但在提出參與研究的提議之前，研究監(jiān)管還必須參考風(fēng)險(xiǎn)受益比。因此，即使父母可能因?yàn)閰⑴c試驗(yàn)的替代方法而給孩子帶來(lái)嚴(yán)重或致命的不良事件，但是提供這樣的判斷可能是不合理的。大多數(shù)進(jìn)入一期臨床實(shí)驗(yàn)的藥物最終被證明是不安全的或無(wú)效的。鑒于兒科腫瘤學(xué)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)較大，并且可能保證為參與者提供潛在益處，直接受益標(biāo)準(zhǔn)下的批準(zhǔn)有時(shí)可能缺乏足夠的保護(hù)，并加深對(duì)研究受益的誤解。因此，有必要設(shè)計(jì)監(jiān)管途徑，支持此類研究的批準(zhǔn)，同時(shí)提供足夠的保護(hù)。

3 我國(guó)兒科癌癥試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)的對(duì)策

3.1 完善關(guān)于未成年受試者權(quán)益保護(hù)相關(guān)立法

美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》以及《聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 50》都對(duì)兒童在臨床研究中的附加保護(hù)作了詳細(xì)的規(guī)定。包括倫理審查委員會(huì)(IRB)的職責(zé)，不涉及最大風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究，臨床研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)給個(gè)體受試者帶來(lái)直接受益的前景。臨床研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)，并且沒(méi)有直接受益于個(gè)體受試者的前景，但是可能會(huì)產(chǎn)生有關(guān)受試者疾病或狀況的一般性知識(shí)。其中，《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》第二百零五條將對(duì)新生兒的保護(hù)獨(dú)立于兒童之外，主要規(guī)定了能夠納入醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)的新生兒所應(yīng)具備的條件、知情同意及相關(guān)保護(hù)問(wèn)題[1]。

目前,我國(guó)關(guān)于受試者權(quán)益保護(hù)的相關(guān)法律中位階最高的是《民法典》，其規(guī)定為研制新藥、醫(yī)療器械或者發(fā)展新的預(yù)防和治療方法，需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)向受試者或者受試者的監(jiān)護(hù)人告知試驗(yàn)?zāi)康?、用途和可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)等詳細(xì)情況，并獲得其書面同意[3]。受試者保護(hù)相關(guān)法律規(guī)范缺乏可操作性，缺乏保護(hù)未成年受試者的相關(guān)法律規(guī)范，可借鑒美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)或《國(guó)際兒童權(quán)利公約》，制定詳細(xì)的、操作性強(qiáng)的關(guān)于未成年臨床試驗(yàn)的法律或法規(guī)，從立法上保護(hù)規(guī)范未成年人臨床試驗(yàn)，保護(hù)未成年受試者合法權(quán)益。張姝等[9]認(rèn)為除非需緊急治療或研究為該年齡段特有疾病或健康問(wèn)題的情況下，在未獲取大齡兒童安全性及有效性數(shù)據(jù)前，原則上不納入新生兒。但法律在某種程度上具有“治未病”的作用，不僅在于對(duì)以往發(fā)生的行為進(jìn)行規(guī)范，還在于對(duì)未來(lái)可能發(fā)生的行為進(jìn)行預(yù)測(cè)和規(guī)范。新生兒屬于未成年人，但其毫無(wú)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，無(wú)法表達(dá)自己的真實(shí)意愿，其合法權(quán)益更值得被保護(hù)，為避免新生兒的權(quán)益被忽視和濫用，可以參照美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》，單獨(dú)規(guī)定新生兒參與臨床試驗(yàn)的條件、知情同意與保護(hù)措施等內(nèi)容。

3.2 完善兒科癌癥試驗(yàn)中受試者的知情同意

雖然2020版GCP明確規(guī)定了兒童受試者知情同意的內(nèi)容，但卻并未明確告知有能力作出同意決定的兒童和達(dá)到簽署知情同意條件的兒童的具體標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者建議兒童臨床試驗(yàn)中兒童版知情同意書按年齡分層設(shè)計(jì)[9]。學(xué)術(shù)界大多是根據(jù)民法中兒童民事行為能力年齡來(lái)區(qū)分兒童能否獲得真實(shí)的意愿表達(dá)[10]，然而僅按照年齡劃分兒童取得知情同意的方式存在一定的缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮當(dāng)代兒童認(rèn)知能力不斷提升，心智成熟較早的背景，家庭成長(zhǎng)環(huán)境不同，相同年齡段的兒童其認(rèn)知能力也可能會(huì)存在較大的差異。美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》規(guī)定，在確定兒童是否有能力同意時(shí)，IRB應(yīng)考慮所涉兒童的年齡、成熟度和心理狀態(tài)。可以根據(jù)IRB認(rèn)為適當(dāng)?shù)臈l件，對(duì)所有要按照特定協(xié)議參與研究的孩子作出判斷，也可以對(duì)每個(gè)孩子作出判斷[1]。故而，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，可以考慮將兒童知情同意能力的判斷權(quán)交給倫理委員會(huì)，結(jié)合每個(gè)兒童受試者的年齡、成熟度和心理狀態(tài)來(lái)為兒童提供合適的知情同意方式，保障兒童受試者的切身權(quán)益。

在癌癥試驗(yàn)過(guò)程中，兒童往往要接受反復(fù)放療、化療、手術(shù)等使其身心遭受巨大傷害的醫(yī)療活動(dòng)，與一般的兒童臨床試驗(yàn)相比對(duì)兒童的傷害更大，因此更可能在試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生退出的意愿?！秶?guó)際兒童權(quán)利公約》規(guī)定，締約國(guó)應(yīng)確保有主見(jiàn)能力的兒童有權(quán)對(duì)影響到其本人的一切事項(xiàng)自由發(fā)表自己的意見(jiàn)，對(duì)兒童的意見(jiàn)應(yīng)按照其年齡和成熟程度予以適當(dāng)?shù)乜创齕2]。在兒科癌癥試驗(yàn)中應(yīng)尊重兒童表達(dá)是否參加試驗(yàn)真實(shí)意愿的權(quán)利，但并非意味著必須接受其自決決定。尊重兒童自決權(quán)應(yīng)考慮以下情況：一是研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)或研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)給個(gè)體受試者帶來(lái)直接受益的前景。該種情況下，即使有父母的許可，如兒童反對(duì)參加研究其意愿也應(yīng)得到尊重，除研究干預(yù)措施預(yù)示有治療效果，且沒(méi)有滿意的替代療法。二是這項(xiàng)研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)，并且沒(méi)有直接受益于個(gè)體受試者的前景，但可能會(huì)產(chǎn)生有關(guān)受試者疾病或狀況的一般性知識(shí)。該種情況下，不得在違背兒童意愿的情況下實(shí)施臨床試驗(yàn)，應(yīng)尊重兒童的知情同意權(quán)。

3.3 評(píng)估兒科癌癥受試者參加癌癥試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與受益

關(guān)于兒童的一切行動(dòng)，均應(yīng)以兒童的最大利益為首要考慮。臨床試驗(yàn)中，兒童受試者更易遭受權(quán)益損害。對(duì)此，可借鑒“最小風(fēng)險(xiǎn)原則”[11]。鑒于兒科腫瘤試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)要大于“最小風(fēng)險(xiǎn)”，并且在某些情況下不能給受試者帶來(lái)足夠的受益，無(wú)法證明該試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的合理性，直接受益標(biāo)準(zhǔn)下的批準(zhǔn)有時(shí)可能沒(méi)有足夠的保護(hù)性，并且對(duì)研究受益缺乏認(rèn)識(shí)。盡管如此，一些研究還是必不可少的。因此，有必要設(shè)計(jì)一種監(jiān)管途徑，以支持此類研究的批準(zhǔn)，同時(shí)提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。

第一個(gè)是讓倫理委員會(huì)更嚴(yán)格地審查風(fēng)險(xiǎn)和潛在受益，以便可以更放心地滿足直接受益標(biāo)準(zhǔn)。在批準(zhǔn)直接受益標(biāo)準(zhǔn)下的兒科試驗(yàn)之前，應(yīng)使倫理委員會(huì)確信存在合理的理由支持直接受益的潛力。第二種選擇是承認(rèn)有必要通過(guò)改變途徑來(lái)批準(zhǔn)一些重要的兒科癌癥研究，這些研究不同于低風(fēng)險(xiǎn)或直接受益標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)PDA提供了這樣一條途徑，允許衛(wèi)生與人類服務(wù)部部長(zhǎng)或食品和藥物管理局局長(zhǎng)在與專家小組協(xié)商并獲得公眾意見(jiàn)的機(jī)會(huì)后，批準(zhǔn)原本不得批準(zhǔn)的兒科手術(shù)。搜尋是否可以從道德上進(jìn)行，并且“提供合理的機(jī)會(huì)進(jìn)一步加深對(duì)兒童健康或福利的嚴(yán)重問(wèn)題的理解，預(yù)防或緩解?！盵12]

美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)旨在嚴(yán)格限制兒童參與臨床試驗(yàn)的條件，以充分保護(hù)兒科患者。但嚴(yán)格的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)妨礙兒科中的重要研究，導(dǎo)致某些兒科臨床試驗(yàn)被規(guī)定到其他法規(guī)的批準(zhǔn)類別。因此，決策者應(yīng)在保護(hù)兒童受試者的前提下使用該批準(zhǔn)途徑。例如，增加例行檢查、專家評(píng)審等措施，以便迅速地發(fā)布指導(dǎo)意見(jiàn)，預(yù)先規(guī)定支持兒童受試者參與的臨床試驗(yàn)類型，提高兒科癌癥試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)的概率，保障有效的兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)，使更多的腫瘤兒童患者受益。