陳海萍，祖恩晴，唐 燕，楊紅榮，奚益群，周 萍**

(1 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)，上海 200062，chenhaiping@shchildren.com.cn；2 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032)

突發(fā)傳染病事件通常伴隨著其預(yù)防診治科學(xué)性的不確定、社會(huì)和機(jī)構(gòu)的混亂、焦慮或恐慌的情緒、信心和信任降低的氛圍，給相關(guān)臨床研究的倫理審查和管理帶來(lái)了挑戰(zhàn)。在突發(fā)傳染病疫情面前，如何進(jìn)行應(yīng)急需求的倫理審查，在響應(yīng)公共衛(wèi)生緊急需要的同時(shí)，遵守倫理原則、符合倫理規(guī)范，以確保患者安全與權(quán)益是亟待解決的議題。

筆者通過(guò)文獻(xiàn)綜述的方式，梳理疫情期間進(jìn)行突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究主要存在的倫理問(wèn)題與挑戰(zhàn)，并從倫理審查實(shí)際工作需求的角度探討建立突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查特殊規(guī)范的必要性。

1 研究方法

1.1 檢索策略

筆者通過(guò)在中國(guó)知網(wǎng)上搜索“新型冠狀病毒肺炎”“新冠肺炎”“突發(fā)傳染病”“突發(fā)公共衛(wèi)生事件”“臨床研究”“倫理”“倫理審查”得到關(guān)于我國(guó)突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查的文獻(xiàn)共25篇，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選最終保留了19篇相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 信息提取與整理

運(yùn)用邊際歸納法，對(duì)納入文獻(xiàn)中所提到的突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究以及其倫理審查中存在的問(wèn)題進(jìn)行摘錄、標(biāo)記與歸納，如第一篇文章中提到N個(gè)問(wèn)題，第二篇文章提及的相同問(wèn)題，則在對(duì)應(yīng)問(wèn)題下計(jì)數(shù)+1，新增的問(wèn)題則額外摘錄添加，如此對(duì)納入的19篇文獻(xiàn)中提及所有問(wèn)題進(jìn)行摘錄與計(jì)數(shù)，并將同類(lèi)問(wèn)題加以歸納。同時(shí)，針對(duì)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，從倫理審查實(shí)際工作需求的角度進(jìn)一步歸納如何規(guī)范突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查特殊要求。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)中所提及的倫理審查相關(guān)問(wèn)題梳理

結(jié)果顯示，19篇納入的文獻(xiàn)中，提及的問(wèn)題按照提及率(即提及篇數(shù)占總篇數(shù)的比重)由高到低依次是：臨床研究的安全性(16篇，84.21%)，知情同意及隱私保護(hù)(15篇，78.95%)、臨床研究設(shè)計(jì)的合理合法性(14篇，73.68%)、臨床研究重要資源的分配(13篇，68.42%)、倫理審查的方式(11篇，占比57.89%)、倫理審查的效率(8篇，42.11%)、研究結(jié)果的披露(8篇，42.11%)、臨床研究的公平性(6篇，31.58%)和倫理審查的能力(5篇，26.32%)(見(jiàn)表1)。

表1 突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查問(wèn)題匯總

續(xù)表

2.2 突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查特殊規(guī)范所應(yīng)針對(duì)的需求面

以倫理審查實(shí)際工作需求為著力點(diǎn)，結(jié)合文獻(xiàn)梳理，提示需要從臨床研究管理、倫理委員會(huì)管理與倫理審查過(guò)程管理三個(gè)方面研究突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查的特殊規(guī)范需求(見(jiàn)表2)。

表2 建立或完善突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的規(guī)范需求

3 討論

在公共衛(wèi)生應(yīng)急情境下，時(shí)間的緊迫性、傳染性疾病的不確定性、臨床和研究資源的有限性等問(wèn)題都對(duì)此時(shí)的臨床研究倫理審查帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。

3.1 臨床研究的安全性

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻(xiàn)分析顯示，84.21%的文獻(xiàn)關(guān)注于臨床研究的安全性[1-16]，新的突發(fā)傳染病研究需積極做好安全隱患的控制，其安全性把握難點(diǎn)在于：①疾病因素方面，不同于普通疾病，突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究還面臨著疾病在人群中傳播的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)威脅受試人群和研究人員;②患者因素方面，患者對(duì)獲得更好治療方法的渴望使其對(duì)臨床研究可能存在的安全風(fēng)險(xiǎn)有所忽視;③臨床診療因素方面，因突發(fā)傳染病在預(yù)防和臨床診治中尚未建立有效的診療規(guī)范或可及的診治措施，部分創(chuàng)新性較強(qiáng)、風(fēng)險(xiǎn)較大的臨床研究項(xiàng)目有可能為了達(dá)到實(shí)施研究的樣本量而存在放寬入組標(biāo)準(zhǔn)的情況[7-9]。治療新發(fā)傳染病的藥物研究往往耗時(shí)較長(zhǎng)，在無(wú)有效治療手段的情況下將處于臨床研究階段的藥物用于急需的患者，即同情用藥，但它亦可能帶來(lái)較大安全隱患。因此，建議在倫理審查管理中，完善突發(fā)傳染病臨床研究安全性相關(guān)的倫理審查要點(diǎn)，如在臨床研究進(jìn)行前充分衡量風(fēng)險(xiǎn)獲益比[1-4]，通過(guò)構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)獲益比評(píng)估體系，利用疾病因素(疾病傳播方式、速度、對(duì)人類(lèi)的危害程度等)、患者因素(患病嚴(yán)重程度、健康狀況、經(jīng)濟(jì)狀況等)、臨床診療因素(診療干預(yù)手段、有創(chuàng)性程度、療效、預(yù)后等)綜合評(píng)估判定，保護(hù)受試者的安全和權(quán)益，此外,還需保障研究人員的安全，避免職業(yè)暴露的發(fā)生。

3.2 知情同意及隱私保護(hù)的挑戰(zhàn)

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻(xiàn)分析顯示，78.95%的文獻(xiàn)關(guān)注于臨床研究的知情同意和隱私保護(hù)[1-4，6-10,12-13,15-18]，根據(jù)國(guó)家《涉及人的生物醫(yī)藥研究倫理審查辦法》：研究者開(kāi)展研究，應(yīng)當(dāng)獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)；當(dāng)受試者本人無(wú)法出具書(shū)面同意書(shū)，也無(wú)法口頭傳達(dá)知情同意時(shí)，應(yīng)當(dāng)取得其法定監(jiān)護(hù)人的書(shū)面知情同意。突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的知情同意和隱私保護(hù)實(shí)施的難點(diǎn)在于：①研究受試者因素方面，突發(fā)傳染病情況下受試者處于隔離狀態(tài)且部分危重型受試者可能已喪失自主知情同意能力，而其家屬作為密切接觸人也要接受隔離觀察，再加上社區(qū)封閉、交通管制等因素，獲取知情同意障礙重重；②疾病因素方面：傳染病的性質(zhì)使得傳染病患者容易遭受異樣的眼光甚至歧視，臨床研究中收集到的受試者姓名、地址、聯(lián)系方式、診斷結(jié)果等個(gè)人信息一旦被泄露，很可能會(huì)對(duì)患者造成二次傷害。但某些情況下出于對(duì)公眾健康的負(fù)責(zé)以及共享傳染病研究成果的需要，如何在保護(hù)受試者隱私的前提下，經(jīng)由倫理委員會(huì)、相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和相關(guān)部門(mén)等協(xié)調(diào)，研究快速合規(guī)的獲取知情同意新方式[5]，有重要的現(xiàn)實(shí)意義。因此，建議在倫理審查管理中，完善突發(fā)傳染病臨床研究知情同意及隱私保護(hù)相關(guān)的倫理審查要點(diǎn)[6-10]，如突發(fā)傳染病事件中考慮受試者和適應(yīng)證的特殊性以及患者親自簽署知情同意書(shū)的可行性，必要時(shí)采用替代性的知情同意手段，如電子知情同意等，經(jīng)由倫理委員會(huì)審查其方案的可行性，并在必要時(shí)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)訪視，保證研究充分地進(jìn)行知情同意。對(duì)于隱私保護(hù)方面，倫理委員會(huì)應(yīng)著重于審查信息采集、儲(chǔ)存和傳輸，信息使用和刪除等方面是否嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)定和非必須不公開(kāi)原則，是否存在未經(jīng)受試者授權(quán)泄漏信息報(bào)告給非法定的第三方等情況。

3.3 臨床研究設(shè)計(jì)的合理合法性

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻(xiàn)分析顯示，73.68%的文獻(xiàn)關(guān)注于臨床研究設(shè)計(jì)的合理合法性[2-6,8-11,13-17]。處置突發(fā)傳染病事件期間，臨床研究不能因?yàn)榫o迫性而忽視科學(xué)性。疫情暴發(fā)后，雖然研究者組織項(xiàng)目組人員訊速投入臨床研究工作中，但對(duì)于新發(fā)突發(fā)傳染病的病因、病理等并不明確，因而很難準(zhǔn)確判斷疫情的變化，無(wú)法預(yù)知接下來(lái)病毒是否會(huì)發(fā)生變異、其毒力以及傳染力是增強(qiáng)還是削弱，這對(duì)臨床研究的設(shè)計(jì)以及實(shí)施都是巨大挑戰(zhàn)。如研究方案設(shè)計(jì)方面：即使研究團(tuán)隊(duì)制定了較為合理的研究設(shè)計(jì)，疫情的不確定性也會(huì)導(dǎo)致原有計(jì)劃出現(xiàn)偏差甚至終止[5，17];同時(shí)，隨著國(guó)家強(qiáng)有力防控措施的實(shí)施，傳染病患者人數(shù)急劇減少，研究也會(huì)面臨受試者樣本量不足的情況。干預(yù)措施實(shí)施方面：新的突發(fā)傳染病在預(yù)防和臨床診治中尚未建立有效的診療規(guī)范或可及的診治措施，納入患者作為受試者需要非常慎重。某些研究涉及的藥物屬于新藥或者是未經(jīng)批準(zhǔn)新用途的老藥，其是否合法合規(guī)值得考量[10-11]。因此，建議在倫理審查管理中，完善對(duì)突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究合理合法性的審查力度，加強(qiáng)對(duì)臨床研究設(shè)計(jì)合理合法性的評(píng)估比重[2-4]，包括研究方案科學(xué)性(研究設(shè)計(jì)與方法的科學(xué)性、可行性，前期類(lèi)似研究基礎(chǔ)和研究數(shù)據(jù)等)；研究團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)(是否包含專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)人員進(jìn)行樣本量等估算，納入、排除和退出標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性等)；施予干預(yù)措施情況(藥品或有創(chuàng)性診療技術(shù)的合規(guī)性、診療療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等)等評(píng)估內(nèi)容。

3.4 臨床研究重要資源分配

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻(xiàn)分析顯示，68.42%的文獻(xiàn)關(guān)注于臨床研究的重要資源分配[1-2,4-5,7-10,12-14,17-18]。突發(fā)傳染病情況下，有限臨床研究資源的優(yōu)化分配及使用是難點(diǎn)問(wèn)題，傳染病的暴發(fā)可能短期內(nèi)急速消耗當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生資源，醫(yī)務(wù)人員全力以赴投入疫情防控中，而臨床研究需要研究人員有充分的時(shí)間、精力投入以確保受試者的安全，醫(yī)療資源的相對(duì)不足、應(yīng)急響應(yīng)緊迫需要與突發(fā)傳染病臨床研究的要求存在著沖突。另外，在國(guó)家公共衛(wèi)生體系采取有效措施控制疾病傳播和國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)全力救治下，疾病傳播可能很快得到有效控制、患者人數(shù)快速下降，客觀上導(dǎo)致臨床研究的開(kāi)展會(huì)面臨受試者人數(shù)不足情況。因此，建議相關(guān)主管部門(mén)進(jìn)一步健全關(guān)于突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的工作指南或特殊規(guī)范，如重大突發(fā)傳染病事件的臨床研究信息上報(bào)制度[4-5,18]，通過(guò)專(zhuān)門(mén)的突發(fā)傳染病臨床研究監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，高效合規(guī)共享臨床研究信息資源；重大傳染病暴發(fā)期間設(shè)立國(guó)家或省市級(jí)層面相關(guān)臨床研究項(xiàng)目申報(bào)審查統(tǒng)籌機(jī)制[1-2]，控制同一類(lèi)型臨床研究的重復(fù)開(kāi)展率，按臨床研究的重要程度，篩選優(yōu)先研究的防治方案。

3.5 倫理審查方式和效率

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻(xiàn)分析顯示，57.89%的文獻(xiàn)關(guān)注于倫理審查方式[1-4,8,11,13-14,16-17]，42.11%的文獻(xiàn)關(guān)注于倫理審查效率[1-3,7，9,11，17，19]。在倫理審查實(shí)際工作中，面對(duì)新發(fā)突發(fā)傳染病情況，相應(yīng)的臨床研究項(xiàng)目不斷增加，人員、財(cái)力、物力的緊缺及隔離防控、交通管制等狀況，給常規(guī)醫(yī)學(xué)研究倫理審查過(guò)程、倫理委員會(huì)及相關(guān)臨床研究倫理審查帶來(lái)挑戰(zhàn)。倫理審查方式方面：①由于疫情防控需要，線下審查會(huì)議難以正常開(kāi)展，而線上審查作為新的方法，也給倫理委員會(huì)的審查組織管理工作提出了新要求;②多中心研究項(xiàng)目協(xié)作審查機(jī)制不完善，不同地區(qū)、不同層級(jí)的機(jī)構(gòu)間臨床研究能力和管理要求存在差異，多中心傳染病臨床研究的實(shí)施存在如何控制質(zhì)量的難題[11,14]。如臨床研究資質(zhì)要求，與疫情防控相關(guān)的科研攻關(guān)項(xiàng)目需要方艙醫(yī)院等臨時(shí)性醫(yī)療救治點(diǎn)及一些尚未備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的參與，但這些臨時(shí)性醫(yī)療救治點(diǎn)和尚未備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)不符合我國(guó)相關(guān)法規(guī)規(guī)范關(guān)于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的規(guī)定，研究質(zhì)量存在不確定性。

倫理審查效率方面：對(duì)傳染病相關(guān)知識(shí)認(rèn)識(shí)不足、缺乏針對(duì)性倫理審查指導(dǎo)文件、疫情救治的緊急性都會(huì)在一定程度上削弱倫理審查效率。突發(fā)傳染病的預(yù)防和診治還存在很多未知，研究進(jìn)行過(guò)程既存在較大可能性出現(xiàn)非預(yù)期不良事件，且部分非預(yù)期嚴(yán)重不良事件可能導(dǎo)致研究的暫?；蛱崆敖K止，也存在因疫情、受試者病情變化等直接或間接原因?qū)е碌姆桨钙x[2-3]，且在疫情緊急狀況下，對(duì)倫理審查的時(shí)限也提出了很高的要求，如何在盡可能短的時(shí)間內(nèi)，保障倫理審查質(zhì)量，對(duì)倫理委員會(huì)也是極大的考驗(yàn)。

鑒于疫情的緊急需要和傳染病相關(guān)臨床研究的特殊性，須建立健全臨床研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)和多中心臨床研究倫理審查等方面的特殊規(guī)范，加強(qiáng)管理能力，如建立臨床研究倫理審查的特殊規(guī)范指南，健全加快審查機(jī)制，在符合倫理規(guī)范的情況下，根據(jù)實(shí)際需要適當(dāng)加快審查程序，簡(jiǎn)化行政流程，但加快審查程序并不是簡(jiǎn)化對(duì)研究科學(xué)性、倫理合規(guī)性的要求。通過(guò)遠(yuǎn)程會(huì)議、專(zhuān)項(xiàng)倫理審查、獨(dú)立顧問(wèn)、基于互認(rèn)協(xié)議的倫理協(xié)作審查模式、跟蹤審查、現(xiàn)場(chǎng)訪視等多種審查方式，提高倫理委員會(huì)審查效率，降低臨床研究風(fēng)險(xiǎn)，充分保障突發(fā)傳染病特殊時(shí)期的受試者安全與權(quán)益。