晉黎 杜洪喆 馬莉婷

摘要：川崎病（Kawasaki Disease，KD），是以全身血管炎性為特征性改變的一種兒童急性發(fā)熱出疹性疾病，其中冠狀動脈血管炎引起的冠脈瘤和狹窄所致結(jié)局最為嚴(yán)重，可引起冠狀動脈栓塞、心肌梗死甚至于死亡。近年來，川崎病在國內(nèi)發(fā)生的幾率顯著升高，對兒童的影響極大，在發(fā)達(dá)國家甚至是引發(fā)兒童獲得性心臟病的最主要病因?；诖?，本文將小兒川崎病合并冠脈損害作為重點(diǎn)研究對象，闡述其臨床診治的相關(guān)進(jìn)展，希望對兒科臨床醫(yī)生有所幫助。

關(guān)鍵詞：川崎病;冠脈損害;臨床診治進(jìn)展;綜述

【中圖分類號】R331.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）02-222-02

川崎?。↘awasaki disease，KD），又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是好發(fā)于5歲以下兒童的一種病因不明的血管炎。該病主要侵犯大、中血管，其中冠狀動脈血管炎引起的冠脈瘤和狹窄最為嚴(yán)重。此病并發(fā)的冠狀動脈病變在發(fā)達(dá)國家已成為兒童最常見的后天性心臟病，因此冠狀動脈的受累情況決定了KD預(yù)后[1]。故而，早期診斷可預(yù)防兒童心臟并發(fā)癥的發(fā)生，并改善疾病預(yù)后，尤其重要。下面就此病合并冠脈損害的診斷和治療的最新進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)敘述。

1 川崎病合并冠脈損害診斷方法

1.1 二維超聲心動圖

當(dāng)前，二維超聲心動圖是診治及隨訪KD冠狀動脈損害的首選檢查方法。最初，日本學(xué)者以年齡劃分冠脈內(nèi)徑大小，判斷冠脈損害 。而后有學(xué)者提出，體格發(fā)育的不同造成冠狀動脈內(nèi)徑的差異。因此，2004年美國心臟病協(xié)會推薦以Z值≥2.5為冠狀動脈擴(kuò)張的標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上，2005年兒童超聲心動圖定量分析指南建議：對超聲心動圖檢查結(jié)果應(yīng)進(jìn)行年齡、身高、體重校正，首選BSA。2017年美國更準(zhǔn)確的界定冠脈損害分級的標(biāo)準(zhǔn)，將Z值在2～2.5之間作為冠脈擴(kuò)張的標(biāo)準(zhǔn)，并按照Z值大小分為無受累、僅擴(kuò)張、小型冠狀動脈瘤、中型冠狀動脈瘤、巨大冠狀動脈瘤。

Z值是目前評估KD患兒冠狀動脈損害較為準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)，但評估標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外仍存在爭議。袁文芳[2]等分析原因：其一，地域、人種的不同參考值，導(dǎo)致回歸方程及體表面積計算公式有差異。其二，可能是由于缺乏各年齡階段超聲心動圖參數(shù)的正常參考值的大樣本、多中心數(shù)據(jù)。因此，下一步，建議建立大樣本量的兒童冠狀動脈正常參考值回歸方程式及均方差，最終確定評估KD患兒冠狀動脈損傷的Z值標(biāo)準(zhǔn)及分級標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 其他方法：DSA冠狀動脈導(dǎo)管造影術(shù)（CCA）、血管內(nèi)超聲（IVUS）雖先后被認(rèn)為是評估冠狀動脈異常的金標(biāo)準(zhǔn)，但二者均為有創(chuàng)性檢查，無法滿足兒童KD患者檢查及長期隨訪的需要[3-4]，故在臨床使用受限。近年來，國內(nèi)外學(xué)者利用多層螺旋CT對冠脈損害進(jìn)行

評估。李小琳等[5]應(yīng)用128層螺旋CT對30例川崎病患兒進(jìn)行冠脈成像結(jié)果顯示，30例患者中，13例顯示冠脈損害，而心臟超聲僅顯示6例。韓鐵光[6]等均運(yùn)用冠狀動脈IBS來定量評價KD患者冠脈病變情況，結(jié)果均提示IBS的變化可預(yù)告冠狀動脈損害的早期改變，特別有助于AKD的診斷。

2 川崎病合并冠脈損害的治療

川崎病急性期治療主要是減輕冠脈壁炎癥、預(yù)防冠脈血栓形成。Newburger等總結(jié)的川崎病急性期管理原則，對臨床實(shí)踐幫助較大[7]。

2.1 丙種球蛋白（IVIG） 靜脈注射IVIG是急性期治療的金標(biāo)準(zhǔn)。大量報道[8]證實(shí)，早期使用IVIG（2g/kg，10-12小時輸入），可減輕血管炎癥，降低KD患兒冠脈損害的發(fā)生率。建議最佳用藥時間為發(fā)病后第5-10天，用藥過早不但不能降低冠脈損害的發(fā)病率，還使IVIG無反應(yīng)的發(fā)生率更高，而過晚則會增加冠脈瘤的發(fā)生率。

2.2 糖皮質(zhì)激素（GCS） 經(jīng)首劑IVIG治療，約10%～20%患兒治療無效，此類患兒會更容易發(fā)生冠狀動脈并發(fā)癥[9]。此時，可再次使用IVIG（2g/kg）[10]，也可使用糖皮質(zhì)激素治療[11]。因此美國心臟協(xié)會對醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)聲明[12]中首次，提出糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)估IVIG無反應(yīng)和冠狀動脈瘤高風(fēng)險患者的初始治療。

2.3 其他治療 英夫利昔單抗及依那西普，前者為TNF-α單克隆抗體，能將IVIG無反應(yīng)率從20%降至5%;后者是一種可溶性TNF受體，有利于控制繼發(fā)感染。美國已經(jīng)開始進(jìn)行英夫利昔及伊那西普作為一線輔助治療IVIG無反應(yīng)的高危川崎病患兒的研究[13]。對于巨大冠狀動脈瘤患兒需要長期抗凝和抗血小板治療;對于巨大冠狀動脈瘤近期發(fā)生過冠狀動脈栓塞的患者，建議給予抗凝及雙抗血小板（阿司匹林加波立維，或阿司匹林加潘生?。┲委焄14]。

2.5 中醫(yī)治療

多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，本病為熱邪侵犯營血所致，屬于溫?zé)?、陽毒發(fā)斑范疇。研究者多采用衛(wèi)氣營血辯證，將病分為清熱涼血之法，分型、分期論治[15]。近年來，川崎病的治療更多傾向于中西醫(yī)結(jié)合治療，可使病程縮短，減少冠狀動脈瘤的發(fā)生，更適合于臨床推廣。周優(yōu)麗等[16]按中醫(yī)辨證分3型治療川崎病43例：氣營兩燔型治以化斑湯化裁;熱毒瘀滯型治以清營湯加減;氣陰兩虛型治以黃芪生脈散化裁，其臨床總臨床有效率為95.64%。曹國敏[17]則在使用IVIG及口服阿司匹林的基礎(chǔ)上，辨證采用加味清營湯治療小兒川崎病36例，治愈25例，總有效率91.7%，并且結(jié)果顯示中藥可降低炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)對血管損害等作用。因此，推測中藥對預(yù)防冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生是有利因素。但目前，尚無大樣本試驗(yàn)確定療效，亦無中藥對川崎病合并血管損害患者的相關(guān)研究。

3.小結(jié)

近年來，國內(nèi)外對川崎病合并血管損害的研究取得一定進(jìn)展，但其病因?qū)W及發(fā)生冠脈病變的發(fā)病機(jī)制仍未明確，尚有待于進(jìn)一步研究。目前，對川崎病合并冠脈損害的診斷方法仍以二維彩色多普勒為主，采用冠狀動脈Z值法評估更為準(zhǔn)確。KD急性期仍以丙種球蛋白、阿司匹林治療為基礎(chǔ)，并在考慮存在冠脈損失時，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、依那西普等藥物。

中藥通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，可降低川崎病急性期過度的炎性反應(yīng)，同時預(yù)防血栓形成，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥整體調(diào)控和多因素調(diào)節(jié)的優(yōu)勢。臨床又可根據(jù)個體及變證在基礎(chǔ)用方下靈活加減。我們建議可開展相關(guān)前瞻性試驗(yàn)，以明確在基礎(chǔ)使用IVIG、阿司匹林基礎(chǔ)上，合并使用中藥，預(yù)防冠脈動脈瘤產(chǎn)生、減輕冠脈損傷中的確切療效，以更好的發(fā)揮中醫(yī)藥在川崎病治療中的優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)

[1]Soriano-Ramos M，Martinez-Del VE，Negreira CS，et al.Risk of coronary artery involvement in Kawasaki disease[J].Archivos Argentinos De Pediatria，2016，114（1）： 107-113.

[2]袁文芳，胡原，劉金橋，等.超聲心動圖評估川崎病患兒冠狀動脈損害的研究進(jìn)展[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用.2017.9（11）：1-3.

[3]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組.川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議[J].中華兒科雜志，2012，50（10）：746-749.

[4]Group JJW.Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequele in Kawasaki disease （JCS 2008） version[J].CircJ， 2011，9（9）：529-535.

[5]李小琳，勞國榮，付四毛，等.128層螺旋CT冠狀動脈成像在診斷川崎病冠脈損害及隨訪中的應(yīng)用價值[J].南昌大學(xué)學(xué)報，2014，54（8）：43-46.

[6]韓鐵光，吳本清，梁海南，等.冠狀動脈聲學(xué)密度定量檢測對川崎病的早期診斷價值[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2005，12（4）：682-683.

[7]Newburger JW，Takahashi M，Burns JC.Kawasaki disease[J]. Jam Coll Cardiol，2016，67（14）：1738-1749.

[8]趙有麗，劉彩霞.阿司匹林聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療小兒川崎病的療效及對血清腦利鈉肽指標(biāo)的影響.川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報[J].2018（33）：166-168.

[9]Uehara R，BelayE，Maddox R，et al.Analysis of Potential Risk Factors Associated With Nonresponse to Initial Intravenous Immunog lobulin Treatment Among Kavasaki Disease Patients in Japan[J]. Pediatr Infect Dis J，2008，27：155-160.

[10]杜忠東，趙地，杜軍保，等.不同靜脈丙種球蛋白給藥方法治療川崎病的效果比較[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（44）：3119-3121.

[11]Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology，Cardiac Surgery Committee for Development of Acute Kawasaki Disease： report of the Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery（2012 revised version）[J].Pediatr Int，2014，56（2）：135-138.

[12]林瑤，李曉惠，石琳等.2017年版《川崎病的診斷、治療及遠(yuǎn)期管理——美國心臟協(xié)會對醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)聲明》解讀.中國實(shí)用兒科雜志[J].2017（32）：641-648.

[13]Teraqucji M，Oqino H，Yoshimura K，et al.Steroid pulse therapy for children with intravenous immunoglobulin therapy-resistant Kavasaki disease： a prospective study [J].Pediatr Cardiol，2013， 34（4）： 959-963.

[14]Su D，Wang K，Qin S，et al.Safety and efficacy of warfarin plus aspirin combination therapy for giant coronary artery an eurysmse condary to Kawasaki disease：a meta-analysis[J].Cardiology， 2014，129 （1）：55-64.

[15]安娜，李晨，段保湘.等.中西醫(yī)結(jié)合治療川崎病療效評價.中華中醫(yī)藥學(xué)刊[J].2017（35）：1310-1312.

[16]周優(yōu)麗，周浙生.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒川崎病臨床觀察[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)，2007，31（2）：201-202.

[17]曹國敏.加味清營湯治療小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征36 例[J].陜西中醫(yī)，2008，29（11）：1483-1484.

通訊作者：晉黎（1984-），女，漢，主治醫(yī)師，博士研究生在讀。Email：jinli95@126.com

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院?天津?300193