精神分裂癥患者相關(guān)藥物代謝酶基因多態(tài)性的分布特征分析

潘浩 孫大偉 孫美娟 杜艷婷 劉洋 王銳成 孫麗娟 張仲霞

摘要：目的：了解細(xì)胞色素P450 2C19 （ CYP2C19），在大慶地區(qū)漢族人群精神分裂癥患者中的遺傳多態(tài)性分布及其頻率。方法：對(duì)175名大慶地區(qū)精神分裂癥患者的藥物代謝酶CYP2C19的等位基因進(jìn)行檢測。結(jié)果：本研究中，175例精神分裂患者中，等位基因*1、*2、*3、*17、*35檢出例數(shù)占比分別為61.4%、12.6%、3.7%、2.6%、19.7%。CYP2C19代謝基因型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*1/*35、*2/*2、*2/*35、*3/*35、*1/*17的占比分別為40.6%、4%、6.9%、25.7%、4%、13.1%、0.6%、5.1%。CYP2C19的4種代謝表型，快代謝型占為5.1%、廣泛代謝型占40.6%、中間代謝型占36.6%、慢代謝型的占17.7%。其中不同性別基因型及表型分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2 =1.28?P>0.05）。結(jié)論：大慶地區(qū)精神分裂癥患者的CYP2C19 基因常見的遺傳多態(tài)性的分布及其頻率在兩性之間無明顯差異，與國內(nèi)其它地區(qū)相比沒有呈現(xiàn)地域性特點(diǎn)，本地區(qū)CYP2C19主要以中、慢代謝型為主，這將有助于本地區(qū)精神疾病患者用藥的個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：CYP2C19;基因多態(tài)性;精神分裂癥

【中圖分類號(hào)】R363.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）02-230-01

CYP2C19屬于細(xì)胞色素P450（cytochromeP450） 酶系中的重要成員，是參與人體藥物代謝的重要代謝酶[1]。大慶市是一個(gè)建市僅有40年的城市，城市主要人口結(jié)構(gòu)多元，是其主要特點(diǎn)。但梳理本地區(qū)CYP2C19基因突變頻率的相關(guān)文獻(xiàn)相對(duì)較少，本文詣在探討精神分裂癥患者與CYP2C19間是否存在與遺傳信息有關(guān)的連結(jié)，以豐富精神分裂癥患者基因組學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)，意在為今后的本地區(qū)患者的治療和合理化用藥，提供理論依據(jù)。

一、對(duì)象與方法

1.對(duì)象?選擇2018年10月-2020年12月于大慶市第三醫(yī)院進(jìn)行藥物基因檢測的患者175名，其中男性 96名，女性79名，年齡最小的13歲，最大79，中位年齡38歲。

2.主要儀器和設(shè)備 PCR擴(kuò)增采用 Agena 公司全套 iPLEX Pro 基因分型試劑盒進(jìn)行 PCR 反應(yīng)。使用MALDI-TOF（基質(zhì)輔助激光解吸電離-飛行時(shí)間）質(zhì)譜儀獲得數(shù)據(jù)。

3.方法?基因組DNA的提取 簽署知情同意書，患者提供指尖血，涂滿采血卡片。之后進(jìn)行標(biāo)本DNA提?。?使用天根生化的 DNA 提取試劑盒（磁珠法） 來提取基因組，具體操作步驟參照試劑說明[2]。質(zhì)譜結(jié)果分析：采用 TyperAnalyzer 軟件分析基因分析數(shù)據(jù)。

4.基因分型CYP2C19具有很多SNP位點(diǎn)（https：//www.pharmvar. org/gene/CYP2C19），CYP2C19*1是功能正常的等位基因，*2，*3，*35為無功能等位基因。CYP2C19*17是獲得性功能等位基因，對(duì)藥物代謝能力增強(qiáng)[3]。根據(jù)等位基因分布頻率的綜合判斷，可以將CYP2C19酶的活性分為五種表型[4]：攜帶兩個(gè)正常等位基因的*1/*1為廣泛代謝型代謝型;攜帶一個(gè)正常等位基因和一個(gè)無功能等位基因，包括：*1/*2、*1/*3、*1/*35為中間代謝型;攜帶兩個(gè)無功能等位基因，包括：*2/*2、*2/*35、*3/*35為慢代謝型;攜帶一個(gè)正常等位基因和一個(gè)功能增強(qiáng)等位基因*1/*17為快代謝型;攜帶兩個(gè)功能增強(qiáng)的等位基因*17/*7為超快代謝型[4]。

5.不同人種基因型分布頻率的比較 通過維普網(wǎng)、PubMed、知網(wǎng)等檢索同類研究文獻(xiàn) ，采集文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析 。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢驗(yàn)樣本的群體代表性。計(jì)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

本研究中175例受檢者中等位基因*1、*2、*3、*17、*35檢出例數(shù)分別是215、44、13、9、69，占比分別為61.4%、12.6%、3.7%、2.6%、19.7%，見表1。CYP2C19代謝基因型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*1/*35、*2/*2、*2/*35、*3/*35、*1/*17檢出例數(shù)分別是71、7、12、45、7、23、1、9，占比分別為40.6%、4%、6.9%、25.7%、4%、13.1%、0.6%、5.1%，見表2。

通過對(duì)175名患者基因型的分析，最終確定了患者CYP2C19 基因的代謝表型，其結(jié)果為：男性共96人快代謝型、廣泛代謝型、中間代謝型、慢代謝型，分別為4、38、34、20，占比分別為4.2%、39.6%、35.4%、20.8%;女性79人快代謝型、廣泛代謝型、中間代謝型、慢代謝型，分別為5、33、30、11，占比分別為6.3%、41.8%、38.0%、13.9%。男性和女性代謝表型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2=1.28?P=0.53）。

大慶地區(qū)精神分裂癥患者CYP2C19等位基因表型快代謝型、廣發(fā)代謝型、中間代謝型、慢代謝型占比分別是5.1%、40.6%、36.6%、17.7%，與上海精神疾病患者[5]進(jìn)行比較，代謝表型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2= 1.64?P=0.440）;與國內(nèi)其它地區(qū)漢族相比，南方以福建漢族[6]為代表，代謝表型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2=2.007?P=0.367），北方以沈陽漢族[7]為代表，代謝表型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2=1.422?P= 0.491）。

三、討論

隨著人類基因組學(xué)的快速發(fā)展，越來越多臨床醫(yī)生意識(shí)到個(gè)體的基因突變對(duì)疾病的判斷和用藥的選擇都有其重要得意義。

本研究中CYP2C19的代謝表型與性別無關(guān)，與其它地區(qū)相比也沒有明顯的差異。本研究患者中，中間代謝型和慢代謝型整體占比高達(dá)54.3%，這類患者正常劑量下服藥，有可能造成血藥濃度過高，而引起不良反應(yīng)。如果提前進(jìn)行藥物基因檢測，也可以通過提前降低藥物的初始劑量，來減少不良反應(yīng)的發(fā)生。通過本次研究可以初步判斷CYP2C19的基因表型多樣性與精神分裂癥疾病沒有相關(guān)性，這與上海地區(qū)[4]研究相符，但本研究樣本量相對(duì)較小，后續(xù)還需更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善精神分裂癥患者的基因庫。

綜上所述，精神科醫(yī)生日常診療過程中為患者遴選藥物時(shí)，如果該藥物代謝途徑中涉及到P450酶系的CYP2C19時(shí)，那么用藥一定要謹(jǐn)慎，如果條件允許可以進(jìn)行常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測，進(jìn)一步增加藥物療效和降低藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的基因表型制定治療方案，為臨床上進(jìn)一步實(shí)行個(gè)日化藥物治療提供理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]劉艷琪，陳文婷，童敏，等.CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)接受PCI術(shù)冠心病患者預(yù)后的影響[J].貴州醫(yī)藥，2018，42（6）：662-663.DOI：10. 3969/j.issn.1000-744X.2018.06.007.

[2] Ellis J A ，Ong B .The MassARRAY system for targeted SNP genotyping[M]// Genotyping.Springer New York，2017.

[3]CPIC.CPIC? Guideline for Proton Pump Inhibitors and CYP2C19. （2020）.

[4]PharmGKB.Gene-specific Information Tables for CYP2C19. .Accessed Jan 20 2020.

[5]婁小燕，陳美娟，張毅，等.漢族精神科患者細(xì)胞色素P450同工酶2C19基因多態(tài)性分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，v.35;No. 287 （09）：24-26.

[6]魏偉，方玲，王檸，等.福建漢族氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因CYP2C19的多態(tài)性分布研究[J].華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2012，29（4）： 420- 425.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2012.04.009.

[7]李苗苗，王玉紅，劉靜.中國沈陽地區(qū)漢族冠心病患者CYP2 C19基因多態(tài)性分布特征[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019， 34（2）：5 -8，13. DOI：10.3969/j.issn.1671-7414.2019.02.002.

黑龍江省大慶市第三醫(yī)院?大慶?163712