陳雪珂，郭幸雪，黃 建，徐敏忠，艾 林，李新生

(1.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江金華321004；2.浙江海森藥業(yè)股份有限公司，浙江金華322104)

抑郁癥是一種常見而又容易忽略的精神疾病，由多種因素引發(fā)，其物質(zhì)基礎(chǔ)是腦組織中缺乏5- 羥色胺 (5-HT) 等神經(jīng)遞質(zhì)。目前，5-羥色胺 (5-HT) 再吸收抑制劑類 (SSRIs) 臨床應(yīng)用的主要有氟西汀 (百優(yōu)解) 、帕羅西汀 (賽樂特) 、舍曲林 (左洛復(fù)) 、氟伏沙明 (蘭釋) 以及氫溴酸西酞普蘭 (喜普妙) 。近年來西酞普蘭的單一對(duì)映體草酸艾司西酞普蘭廣為重視 (西酞普蘭為消旋體藥物) 。草酸艾司西酞普蘭為西酞普蘭右旋異構(gòu)體的草酸鹽，為高度選擇性的5-HT 再攝取抑制劑，對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取作用微弱，其作用為草酸西酞普蘭左旋體作用的100 倍以上，不良反應(yīng)較氫溴酸西酞普蘭更為輕微。隨著生活水平的提高，草酸艾司西酞普蘭合成工藝的改進(jìn)，價(jià)格的降低，其必將取代氫溴酸西酞普蘭的市場地位，因而對(duì)其及其相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行合成研究具有重要的意義。

西酞普蘭的合成方法主要以5 種不同取代基的苯酞為起始原料，經(jīng)過多步驟合成，其報(bào)道的主要合成路線見圖1[1-9]。5-溴苯酞為起始原料是最初合成西酞普蘭的方法，但其存在采用易燃的乙醚溶劑以及易燃易爆的LiAlH4還原等問題而不能運(yùn)用于工業(yè)生產(chǎn)；5-氨基苯酞中間體的合成及后續(xù)制備工藝復(fù)雜，且“三廢”污染較嚴(yán)重；羧基是較活潑的基團(tuán)，因此，5-羧基苯酞進(jìn)行格氏反應(yīng)之前須將羧基保護(hù)起來，但同時(shí)羧基保護(hù)和脫保護(hù)的操作使得合成工藝的復(fù)雜性大大增加；5-羥基苯酞為起始原料的路線中，氰化過程采用貴金屬Pd 復(fù)合催化劑，NaCN 作為氰化試劑，毒性大，成本高，操作條件苛刻。

在這些路線中，以5-氰基苯酞為起始原料，經(jīng)過兩次格氏反應(yīng)，酸性條件下環(huán)化得到西酞普蘭為最簡潔的合成工藝。該工藝雖然克服了其他工藝苛刻的反應(yīng)條件及使用劇毒的化學(xué)物質(zhì)，但是，和其他工藝一樣，在雙格氏化反應(yīng)步驟存在收率不高的問題。目前艾司西酞普蘭的合成大都通過化學(xué)拆分的方法得到，不對(duì)稱催化合成艾司西酞普蘭的報(bào)道很少[10]（見圖1）。

圖1 西酞普蘭的主要合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

WRS-1B 數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker Avance 400 型或600型核磁共振波譜儀 (CDCl3為溶劑，四甲基硅烷為基準(zhǔn)物質(zhì)) 。所用的試劑均為市售化學(xué)純 (CP) 或分析純 (AR) 。有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板 (TLC) 跟蹤監(jiān)測。

1.2 西酞普蘭的合成

1.2.1對(duì)氟溴苯格氏試劑的合成（圖2）

圖2 對(duì)氟溴苯格氏試劑的合成

鎂條 (0.3 g, 13 mmol) 、對(duì)氟溴苯 (0.53 g, 3 mmol) 和THF (3 mL) 加入反應(yīng)瓶，加入一粒碘，加熱引發(fā)反應(yīng)后，加入余下的對(duì)氟溴苯 (1.75 g,10 mmol) 的THF (10 mL) 溶液，攪拌、加熱反應(yīng)30 min，備用。

1.2.2 3-二甲氨基丙基格氏試劑的合成（圖3）

圖3 3-二甲氨基丙基格氏試劑的合成

鎂條 (0.3 g，13 mmol) 、3- 二甲氨基氯丙烷 (0.36 g，3 mmol) 和THF (3 mL) 加入反應(yīng)瓶，加入一粒碘，加熱引發(fā)反應(yīng)后，加入余下的3-二甲氨基氯丙烷 (1.0 g,10 mmol) 的THF (10 mL) 溶液，攪拌、加熱反應(yīng)60 min，備用。

1.2.3一鍋法合成西酞普蘭雙醇（圖4）

圖4 一鍋法合成西酞普蘭雙醇

5-氰基苯酞 (1.6 g,10 mmol) 和四丁基溴化銨 (1.2 g,3 mmol) 懸浮于10 mL THF，冷凍到-5℃，于-5℃以下加入對(duì)氟溴苯格氏試劑，室溫反應(yīng)30 min 后，再次冷卻到-5℃，在10℃以下加入3-二甲氨基丙基格氏試劑，室溫反應(yīng)60 min 后，倒入冰水中，用20% 鹽酸化到pH=7，減壓去THF 后，加入15 mL 甲苯，用氨水堿化至pH=9，分液，水相以5 mL 甲苯提取一次，合并的甲苯相用20% 鹽酸酸化到pH=3，酸水相加入10 mL 甲苯，再以氨水堿化到pH=10，分液，水層以10 mL 甲苯提取一次，合并的甲苯相用無水硫酸鈉干燥。減壓除去甲苯后，柱層析得到西酞普蘭二醇，50℃減壓得到產(chǎn)品2.8 g，產(chǎn)率81% 。

1.2.4西酞普蘭4 的合成（圖5）

圖5 西酞普蘭4 的合成

向50 mL 反應(yīng)瓶中加入西酞普蘭二醇3 (0.34 g,1 mmol) 、甲苯10 mL 和65% H3PO4(1 g, 10 mmol) ，加熱至50℃，于50℃反應(yīng)6 h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入10 mL 水，用氨水調(diào)節(jié)pH=10，分液，水層用50 mL 甲苯提取兩次，合并甲苯層，用10 mL 水洗，合并的甲苯相用無水硫酸鈉干燥，減壓除去甲苯，得到黃色油狀物，柱層析后得到淡黃色產(chǎn)品西酞普蘭4 (0.27 g) ，產(chǎn)率83% 。

IR (KBr) : 2 945, 2 228, 1 600, 1 505 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.55-7.39 (m, 5H) , 7.01-6.96 (m,2H) , 5.17-5.12 (m, 2H) , 2.20-2.15 (m, 4H) , 2.13 (s,6H) ,1.47-1.44 (m,1H) ,1.33-1.30 (m,1H) .

1.3 西酞普蘭酰胺5 及其氮氧化物6 的合成（圖6）

西酞普蘭4 (0.16 g,0.5 mmol) 、乙醇10 mL 和NaOH (0.5 g, 12.5 mmol) 加入反應(yīng)瓶，加熱回流3 h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，減壓除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯萃取 (10 mL×3) ，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓除去溶劑，得到黃色油狀物，柱層析后得到淡黃色產(chǎn)品西酞普蘭酰胺5 (0.13 g) ，產(chǎn)率77% 。

IR (KBr) : 3 299, 3 161, 2 946, 1 661, 1 504 cm-1;1H NMR (400 MHz,CDCl3) :δ7.75-7.70 (m,2H) ,7.45-7.39 (m, 2H) , 7.03-7.00 (m, 2H) , 6.13 (s, 1H) , 5.85 (s, 1H) ,5.23-5.17 (m,2H) ,2.25-2.16 (m,4H) ,2.15 (s,6H) ,1.51-1.48 (m,1H) ,1.36-1.32 (m,1H) .

圖6 西酞普蘭酰胺5 及其氮氧化物6 的合成

西酞普蘭4 (0.16 g,0.5 mmol) 、乙醇5 mL、30% 的H2O2(0.3 mL) 和NaOH (0.2 g, 5 mmol) 加入反應(yīng)瓶，加熱回流1 h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入亞硫酸鈉 (1 g) 攪拌1 h，減壓除去溶劑，柱層析后得到淡黃色產(chǎn)品西酞普蘭酰胺氮氧化物6 (0.11 g) ，產(chǎn)率61% 。

IR (KBr) : 3 302, 3 171, 3 043, 2 954, 1 666, 1 504 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.75-7.70 (m, 2H) ,7.35-7.17 (m, 3H) , 6.91-6.88 (m, 2H) , 5.09-5.00 (m,2H) , 3.23-3.20 (m, 2H) , 3.02 (s, 6H) , 2.12-2.05 (m,2H) , 1.79-1.69 (m,2H) .

1.4 西酞普蘭氮氧化物7、去甲基西酞普蘭8 和西酞普蘭內(nèi)酯9 的合成（圖7）

西酞普蘭4 (0.16 g,0.5 mmol) 、5 mL 乙醇和70% 的間氯過氧苯甲酸 (mCPBA,0.4 g) 加入反應(yīng)瓶，加熱回流2 h，反應(yīng)結(jié)束后，將體系降至室溫，減壓除去溶劑，柱層析后得到淡黃色產(chǎn)品西酞普蘭氮氧化物7 (0.1 g) ，產(chǎn)率58% 。

IR (KBr) : 3 018, 2 953, 2 228, 1 600, 1 505 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.44-7.30 (m, 1H) , 7.29-7.27 (m,4H) ,6.87-6.84 (m,2H) ,5.07-5.00 (m,2H) ,3.14-3.10 (m, 2H) , 2.98 ( s, 6H) , 2.45-2.20 (m, 2H) , 1.79-1.60 (m,2H) .

西酞普蘭4 (0.16 g,0.5 mmol) 和5 mL 1,2-二氯乙烷加入反應(yīng)瓶中，在冰浴下滴加3 mL 氯甲酸-1-氯乙酯，滴加完畢，升至室溫，加熱回流2 h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，減壓除去溶劑，殘留物溶于5 mL 甲醇，加熱至回流2 h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，殘留物加入5 mL 飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10 min，用乙酸乙酯提取 (15 mL×3) ，合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓除去溶劑后進(jìn)行柱層析，得到淡黃色產(chǎn)品去甲基西酞普蘭8 (0.11 g) ，產(chǎn)率71% 。

圖7 西酞普蘭氮氧化物7、去甲基西酞普蘭8 和西酞普蘭內(nèi)酯9 的合成

IR (KBr) : 3 020, 2 955, 2 228, 1 601, 1 504 cm-1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.57 (d, 1H) , 7.49 (s, 1H) ,7.45-7.40 (m, 3H) , 7.04-7.01 (m, 2H) , 5.23-5.16 (m, 2H) ,2.58-2.56 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.19-2.17 (m, 1H) ,2.16-2.11 (m,1H) ,1.52-1.49 (m,1H) ,1.39-1.35 (m,1H) .

西酞普蘭4 (0.16 g,0.5 mmol) 溶于5 mL 丙酮中，在冰浴下加入3 mL 三氧化鉻水溶液，自然升到室溫反應(yīng)12 h，反應(yīng)混合物減壓除去丙酮，剩余物加入20 mL 乙酸乙酯，分液，有機(jī)相用5 mL 水洗滌一次，再用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓除去溶劑，殘留物進(jìn)行柱層析，得到淡黃色產(chǎn)品西酞普蘭內(nèi)酯9 (0.14 g) ，產(chǎn)率83% 。

IR (KBr) : 2 942, 2 817, 2 233, 1 768, 1 508 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3) :δ8.18 (s,1H) ,7.93 (s,1H) ,7.48 (s,1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.06-7.09 (m, 2H) , 2.58-2.63 (m, 1H) ,2.27-2.31 (m, 3H) , 2.17 (s, 6H) , 1.43-1.48 (m, 1H) ,1.28-1.33 (m,1H) .

2 討論

西酞普蘭4 合成的關(guān)鍵步驟是其二醇3 的制備，兩次格式反應(yīng)采用一鍋法，在此法中，在反應(yīng)體系中加入四丁基溴化銨，可以使第一次的格氏反應(yīng)更徹底，加入四丁基溴化銨后可以大幅度提高二醇的收率（其他條件相同，但不加入四丁基溴化銨，收率僅60% 左右）[3]，該步驟對(duì)于產(chǎn)品的收率及純度至關(guān)重要。西酞普蘭4 的合成應(yīng)采用中等強(qiáng)度的磷酸和較溫和的溫度，而不是使用文獻(xiàn)中的強(qiáng)酸和較高溫度，可減少叔醇脫水和氰基的水解反應(yīng)，提高西酞普蘭的收率和純度。

有文獻(xiàn)報(bào)道西酞普蘭酰胺5 的合成中使用H2O2和NaOH 乙醇溶液的反應(yīng)條件，我們對(duì)該方法進(jìn)行了嘗試，其結(jié)果不能得到酰胺5，后來的實(shí)驗(yàn)證明得到的是西酞普蘭酰胺氮氧化物6，去除文獻(xiàn)反應(yīng)條件中的H2O2，僅僅使用NaOH 乙醇溶液，就可以方便地得到酰胺5。由于H2O2直接氧化西酞普蘭的叔胺不理想，將H2O2改為間氯過氧苯甲酸，可以順利得到西酞普蘭酰胺氮氧化物7。由于氮氧化物的堿性、水溶性和強(qiáng)極性，必須采用快速柱層析，才可以得到較高的收率，否則由于其與酸性硅膠長時(shí)間接觸，難以將其洗脫下來而造成收率極低 (文獻(xiàn)收率5.6% )[11]。叔胺去甲基可以采用不同的試劑[12]，經(jīng)過對(duì)比不同的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)1,2-二氯乙烷和氯甲酸-1-氯乙醇酯體系比其他去甲基體系可以在溫和的條件下高收率得到甲基西酞普蘭8?？梢圆捎酶邇r(jià)錳或鉻鹽對(duì)芐位碳原子進(jìn)行氧化，我們采用三氧化鉻作為氧化劑，以理想的收率得到了西酞普蘭內(nèi)酯9。

3 結(jié)論

以5-氰基苯酞為起始原料，在雙格氏化反應(yīng)體系中加入催化劑四丁基溴化銨，大幅度地提高了合成西酞普蘭的關(guān)鍵中間體西酞普蘭二醇3 的收率，二醇3 在磷酸作用下環(huán)合得到西酞普蘭4；西酞普蘭在堿的醇溶液中皂化既可以方便得到酰胺5，酰胺5 再經(jīng)雙氧水氧化得到酰胺氮氧化物6；西酞普蘭4 用間氯過氧苯甲酸直接氧化得到西酞普蘭氮氧化物7，通過改變分離方法，極大地提高了收率；采用溫和的氯甲酸-1-氯乙醇酯反應(yīng)體系與西酞普蘭4 反應(yīng)，方便地得到去甲基西酞普蘭8；以三氧化鉻為氧化劑，在丙酮溶液中以理想的產(chǎn)率得到了西酞普蘭內(nèi)酯10。由于所合成的化合物是抗抑郁藥物西酞普蘭及其相關(guān)物質(zhì)，因而具有實(shí)在的應(yīng)用價(jià)值。