周文秀，楊京

（1貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽(yáng)550001；2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，貴陽(yáng) 550001）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是一種嗜肝DNA病毒，急性期常表現(xiàn)為自限性肝炎，慢性病程表現(xiàn)為慢性乙型病毒性肝炎，可進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭等相關(guān)性肝病[1,2]。據(jù)WHO報(bào)告，全球約有2.57億慢性HBV感染者，而我國(guó)約有7000萬(wàn)慢性HBV感染者，其中約有2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例為CHB患者[3]。多數(shù)研究表明CHB發(fā)病機(jī)制不是通過(guò)HBV直接破壞肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)，而是通過(guò)誘發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子進(jìn)而損傷肝細(xì)胞功能[4,5]。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作為炎癥因子家族重要成員，與HBV的感染及病毒復(fù)制密切相關(guān)。改善肝臟免疫微環(huán)境對(duì)延緩HBV相關(guān)性肝病進(jìn)展至關(guān)重要，因此IL-6在HBV感染相關(guān)性肝病中的功能及機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)，有望成為HBV相關(guān)性肝病早期診斷及治療的有效靶點(diǎn)。

1 IL-6及其信號(hào)通路

活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞等多種細(xì)胞都可分泌IL-6。IL-6作為一種促炎細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)、肝合成急性期蛋白、B細(xì)胞增殖分化及分泌抗體等，并參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、炎癥及腫瘤等多種生物學(xué)功能的表達(dá)過(guò)程[6,7]。IL-6主要通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮作用，其受體有兩種，一種是特異性IL-6受體，另一種是誘導(dǎo)糖蛋白gp130。IL-6R可通過(guò)蛋白水解或mRNA剪切形成可溶性IL-6R。其中g(shù)p130在多種細(xì)胞表達(dá)，而IL-6R只在肝細(xì)胞、單核細(xì)胞及某些淋巴細(xì)胞膜上表達(dá)。IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有3種，即經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、反式信號(hào)傳導(dǎo)途徑及群集信號(hào)[8]。由于IL-6調(diào)控通路具有多樣性，可激活下游Janus蛋白酪氨酸蛋白激酶-2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-3、磷脂酰肌醇3-激酶等多種信號(hào)通路發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，參與HBV相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。短期內(nèi)細(xì)胞炎性因子表達(dá)輕度升高可在一定程度上促進(jìn)細(xì)胞分化或組織修復(fù)[10]，而炎性因子過(guò)度刺激則會(huì)造成細(xì)胞變性，產(chǎn)生連鎖放大效應(yīng)，從而誘發(fā)或加重炎癥，甚至細(xì)胞凋亡。

2 IL-6與HBV

2.1 HBV感染上調(diào) IL-6表達(dá)

IL-6合成水平受基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控，多種轉(zhuǎn)錄因子可參與其基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程影響IL-6表達(dá)水平。IL-6的合成受人IL-6（hIL-6）基因中5’-側(cè)翼區(qū)功能性順式調(diào)節(jié)元件調(diào)控，它由核因子-κB（NF-κB）和NF-IL-6結(jié)合位點(diǎn)組成[11]。多種細(xì)胞因子可通過(guò)激活順式調(diào)節(jié)元件來(lái)活化IL-6啟動(dòng)子[12]。研究表明IL-6水平與HBV病毒血癥呈正相關(guān)，HBV基因組編碼的乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）通過(guò)刺激NF-κB亞基的核易位并增加核因子NF-κB的核轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)協(xié)同增強(qiáng)IL-6 mRNA水平和啟動(dòng)子活性，上調(diào)IL-6表達(dá)，從而促進(jìn)炎性因子IL-6的分泌[13,14]。在HBV感染后的肝臟微環(huán)境中，IL-6基因可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中HBx表達(dá)激活，通過(guò)蛋白磷酸化途徑參與調(diào)控IL-6的表達(dá)，促進(jìn)NF-κB和（或）NF-IL-6與DNA結(jié)合進(jìn)而上調(diào)IL-6轉(zhuǎn)錄水平，刺激IL-6蛋白合成，促使IL-6呈現(xiàn)高表達(dá)[13,15,16]。相關(guān)研究[17]通過(guò)構(gòu)建表達(dá)HBx的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，HBx誘導(dǎo)IL-6表達(dá)水平增加，在肝臟中形成炎癥性微環(huán)境進(jìn)一步促進(jìn)了肝細(xì)胞炎癥性損傷，證實(shí)了HBV感染可以上調(diào)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中IL-6表達(dá)。Wu等[18]研究指出髓樣細(xì)胞-1（TREM-1）信號(hào)上表達(dá)的觸發(fā)受體與炎癥途徑的持續(xù)擴(kuò)增有關(guān)，HBsAg和HBeAg可以通過(guò)NF-KB途徑上調(diào)單核細(xì)胞的TREM-1，單核細(xì)胞上TREM-1的表達(dá)增加可能與炎性細(xì)胞因子IL-6水平升高有關(guān)。另外研究[19]還報(bào)道出HBV編碼micro RNA（HBV-miR-3），含有HBV-miR-3的外泌體通過(guò)抑制細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子5（SOCS5）介導(dǎo)的表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）泛素化來(lái)刺激IL-6的分泌。

2.2 IL-6介導(dǎo)HBV復(fù)制與表達(dá)

關(guān)于IL-6與HBV復(fù)制與表達(dá)之間的關(guān)系，目前尚存在一定的爭(zhēng)議。有研究[20]報(bào)道IL-6可增強(qiáng)HBV增強(qiáng)子（Enh1）的活性，對(duì)HBx的表達(dá)和HBV復(fù)制產(chǎn)生促進(jìn)作用。此外，Xia 等[21]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)在小鼠中發(fā)現(xiàn)IL-6可以增強(qiáng)肝內(nèi)HBV復(fù)制，同時(shí)在人肝胚瘤細(xì)胞HepG2中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似作用；Lin等[22]研究發(fā)現(xiàn)HBV感染機(jī)體后可以激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生大量IL-6，促進(jìn)HBV-DNA復(fù)制。與之相反，Chen等[23]研究卻發(fā)現(xiàn)IL-6能夠有效抑制HBV復(fù)制并阻止HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的積累。Yang等[24]研究指出外源IL-6對(duì)HBV復(fù)制沒(méi)有影響，而RNAi對(duì)IL-6表達(dá)的下調(diào)則抑制了HBV復(fù)制，與此同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)α-腫瘤壞死因子（TNF-α）誘導(dǎo)了HBV復(fù)制肝細(xì)胞中IL-6的表達(dá)，而IL-6反過(guò)來(lái)通過(guò)上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子-3（SOCS3）的表達(dá)降低TNF-α下游效應(yīng)子的表達(dá)，從而削弱TNF-α的抗HBV效率。因此，IL-6與HBV復(fù)制表達(dá)的相關(guān)作用機(jī)制仍有待深入研究。

3 IL-6與慢性乙型肝炎進(jìn)展的關(guān)系

HBV持續(xù)感染超過(guò)6個(gè)月以上，肝臟將會(huì)發(fā)生不同程度炎癥免疫反應(yīng)，導(dǎo)致CHB發(fā)生，隨著肝細(xì)胞發(fā)生變性，進(jìn)展為彌漫性壞死，肝細(xì)胞結(jié)締組織增生和纖維隔形成，原肝小葉結(jié)構(gòu)及血液循壞途徑被破壞，形成“假小葉”，最終形成肝硬化。IL-6作為重要的致炎因子，在HBV感染所致的肝臟細(xì)胞損傷過(guò)程中產(chǎn)生重要影響。一方面，病毒入侵機(jī)體過(guò)度激活免疫系統(tǒng)，免疫失衡情況下大量炎癥因子如IL-6的釋放，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，即炎癥風(fēng)暴，促使肝細(xì)胞發(fā)生變性[25]；另一方面，細(xì)胞因子風(fēng)暴繼發(fā)引起肝臟細(xì)胞大量壞死，肝功能?chē)?yán)重受損，甚至出現(xiàn)慢加急性肝衰竭[26,27]。

血清細(xì)胞因子水平與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)，IL-6在很大程度上增加了HBV相關(guān)性肝病進(jìn)展的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。一項(xiàng)研究表明，HBV感染者，包括CHB、HBV相關(guān)性肝硬化（LC-B）和HBV相關(guān)性肝衰竭（LF-B），其血清IL-6水平均有一定程度升高[29]。HBV相關(guān)性慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的血清IL-6水平較CHB患者及健康人群均有上調(diào)[30]，HBV-ACLF患者NK細(xì)胞可以增加IL-6水平進(jìn)而刺激肝細(xì)胞凋亡頻率[31]。CHB患者血清IL-6水平較健康人群明顯升高[32]，此外，研究[33]還發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平升高水平與CHB患者Child-Pugh分級(jí)、肝功能損傷程度及出血風(fēng)險(xiǎn)呈較強(qiáng)相關(guān)性，預(yù)測(cè)血清IL-6有可能作為CHB的診斷和病情嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)。另外相關(guān)研究[34]還表明HBV相關(guān)晚期HCC預(yù)后不良通常與慢性炎癥、免疫耐受和明顯異質(zhì)性有關(guān)，其中IL-6/ JAK /STAT3信號(hào)通路在調(diào)節(jié)癌癥的炎癥和免疫力中擔(dān)當(dāng)重要角色，血清IL-6的持續(xù)高水平或動(dòng)態(tài)升高水平提示較高的死亡率[35]。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者的IL-6水平甚至高于其他慢性肝病如肝硬化或肝炎，且高水平的IL-6可能預(yù)示晚期肝癌患者預(yù)后不良[36,37]。

4 IL-6基因多態(tài)性與HBV相關(guān)性疾病研究進(jìn)展

基因通過(guò)轉(zhuǎn)錄編碼來(lái)調(diào)控細(xì)胞分裂、分化、增殖、凋亡、侵襲性及惡性轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)特征，基因多態(tài)性在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用?；蚨鄳B(tài)性主要包括單核苷酸多態(tài)性、短串聯(lián)重復(fù)序列和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性這三個(gè)方面。在三種基因標(biāo)記中，單核苷酸多態(tài)性是最備受關(guān)注且被研究最多的一類(lèi)多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性對(duì)HBV感染結(jié)局產(chǎn)生重大影響[38]，IL-6基因多態(tài)性與HBV感染疾病進(jìn)展具有顯著相關(guān)性，并且對(duì)HBV感染結(jié)局預(yù)后產(chǎn)生重要影響。已有研究指出IL-6（-174G / C，-572 G / C和-597G / A）基因多態(tài)性在HBV感染易感性中作用[39]。Wang等[40]通過(guò)研究得出，攜帶G（rs1800795）、C（rs1800796）或G（rs1800797）等位基因的IL-6基因型的患者，患肝病風(fēng)險(xiǎn)增加。Xia等[41]研究發(fā)現(xiàn)IL-6 rs10499563和rs2069837多態(tài)性有可能通過(guò)影響IL-6表達(dá)與肝硬化易感性產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，并且這兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性可以用作HBV相關(guān)肝硬化的潛在預(yù)后標(biāo)志物。相關(guān)研究結(jié)果表明，IL-6（rs1800796和rs2066992）在等位基因、基因型和單倍型水平上與慢性HBV的清除及預(yù)防HBV感染相關(guān)，其中，rs1800796的GC和CC基因型以及rs2066992的GT和TT基因型與預(yù)防HBV感染相關(guān)，單倍型GG和CT顯示出與抗HBV的顯著相關(guān)性，GG型和CT型與HBV感染清除率顯著相關(guān)[42]。另外，相關(guān)研究[43]還顯示在中國(guó)漢族男性人群中，IL-6基因的rs1800796多態(tài)性與HBV相關(guān)HCC的易感性有關(guān)，并存在性別差異?？傊?，IL-6基因多態(tài)性與HBV相關(guān)性肝病發(fā)生及進(jìn)展之間的關(guān)系密切，關(guān)于IL-6基因多態(tài)性與HBV感染疾病進(jìn)展尚需進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

綜上所述，IL-6與乙型病毒性肝炎及肝硬化進(jìn)展的關(guān)系意義重大，IL-6通路作為機(jī)體炎癥免疫致病過(guò)程中的關(guān)鍵途徑，靶向IL-6通路的抗體藥物已成為多種自身免疫性疾病和腫瘤的創(chuàng)新療法，因此，深入研究IL-6信號(hào)通路在HBV感染后的疾病發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制有可能為抗HBV新藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。