HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)情況及其影響因素分析

鐘曼華，陳燕鴻，王小鳳，楊晴

珠海市人民醫(yī)院，廣東珠海519000

慢性乙型肝炎（CHB）屬于臨床上治愈難度較大的進(jìn)展性疾病。肝硬化是絕大部分CHB 患者的終末期表現(xiàn)，間質(zhì)纖維化、血管重構(gòu)及假小葉形成為其最突出的病理特征［1］。核苷類似物是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的一種抗乙肝病毒藥物，能夠較大程度上控制CHB轉(zhuǎn)歸，改善患者預(yù)后［2］。但有研究報道，25%～50%接受核苷類似物治療的CHB患者停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)［3］，特別是停藥后體內(nèi)乙肝病毒e 抗原（HBeAg）未消失者復(fù)發(fā)率高達(dá)40%［4］。因此，對長期服用核苷類似物治療的HBeAg 陽性CHB 患者，提高療效持久性并降低復(fù)發(fā)率成為臨床亟待解決的問題。本研究回顧HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1 年復(fù)發(fā)情況，并分析其影響因素。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年2 月—2019 年6 月珠海市人民醫(yī)院收治的62 例經(jīng)核苷類似物治療后符合停藥標(biāo)準(zhǔn)的HBeAg 陽性CHB 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》［5］中的CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有乙型肝炎病史且HBeAg陽性≥6個月；②接受核苷類似物治療（包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯），符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的停藥標(biāo)準(zhǔn)［乙肝病毒—脫氧核糖核酸（HBVDNA）低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，每3個月監(jiān)測1次，至少持續(xù)1年以上無異常］；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神異常或伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②既往有肝功能失代償病史者；③合并甲型、丙型、戊型肝炎者；④合并肝臟腫瘤者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。其中，男43 例、女19 例，年齡18～56（27.86±9.39）歲，核苷類似物治療1～3 年，入院時血清ALT水平（209.51±24.39）U/L、血清AST水平（125.95±31.50）U/L，HBV-DNA消失時間1～5（2.40±1.24）個月，既往有抗病毒治療史8例、乙肝家族史31 例。本研究經(jīng)珠海市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象知情同意并簽屬知情同意書。

1.2 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者核苷類似物治療停藥后1年，檢測肝功能、乙肝血清學(xué)標(biāo)志物以及HBV-DNA定量等指標(biāo)，上述指標(biāo)一旦出現(xiàn)反跳即為復(fù)發(fā)［6］。

1.3 資料收集與分析 收集所有患者入院時臨床資料，包括性別、年齡、核苷類似物治療時間，入院時血清ALT、AST、乙肝表面抗原（HBsAg）水平，HBV-DNA消失時間，既往抗病毒治療史、乙肝家族史以及HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時間，分析HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1年復(fù)發(fā)的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1年復(fù)發(fā)情況 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1年復(fù)發(fā)23例，復(fù)發(fā)率為37.10%（23/62）。

2.2 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者臨床資料比較 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)者男16例、女7例，年齡（33.55±9.34）歲，既往有抗病毒治療史3例、乙肝家族史11例；未復(fù)發(fā)者男27例、女12例，年齡（24.51 ± 8.33）歲，既往有抗病毒治療史5 例、乙肝家族史20 例。復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者年齡比較P＜0.05，性別構(gòu)成、既往有抗病毒治療史和乙肝家族史比較P均＞0.05。HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者計量資料比較見表1。

表1 HBeAg陽性CHB患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者計量資料比較（±s）

表1 HBeAg陽性CHB患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者計量資料比較（±s）

研究對象復(fù)發(fā)者未復(fù)發(fā)者n 23 39 t P核苷類似物治療時間（月）24.33±3.21 30.28±3.34 6.873＜0.01 ALT（U/L）211.55±24.71 208.31±25.09 0.494＞0.05 AST（U/L）125.67±31.52 126.12±31.72 0.054＞0.05 HBV-DNA消失時間（月）2.40±1.22 2.41±1.23 0.031＞0.05 HBsAg（IU/mL）1 262.25±211.50 1 155.26±127.13 2.493＜0.05 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時間（月）27.01±6.42 21.04±7.34 3.236＜0.01

2.3 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)的危險因素分析 以HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后是否復(fù)發(fā)為因變量（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0），以血清HBsAg 水平、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時間、年齡、核苷類似物治療時間為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg水平、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時間、年齡和核苷類似物治療時間是HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)的危險因素（P均＜0.01）。見表2。

表2 HBeAg陽性CHB患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)的危險因素分析

3 討論

HBV 能夠通過激活免疫系統(tǒng)對抗被感染的肝細(xì)胞，從而引起肝損傷，持續(xù)的肝損傷使肝臟長期處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而使乙型肝炎慢性化，導(dǎo)致CHB 的發(fā)生［7］。干擾素是我國最早批準(zhǔn)用于治療CHB 的藥物，近年隨著臨床研究不斷深入，新一代口服核苷類似物逐漸進(jìn)入人們的視野，使得CHB 治療進(jìn)入一個新紀(jì)元［8］。研究發(fā)現(xiàn)，口服核苷類似物治療CHB 具有服用方便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，但亦存在無確定療程、服用周期長等問題［9-11］。迄今為止，關(guān)于核苷類似物治療CHB 的停藥標(biāo)準(zhǔn)尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國內(nèi)外報道存在一定差異［12-14］。此外，核苷類似物停藥后療效的持久性是CHB 治療的重點(diǎn)，亦是降低停藥后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。因此，分析核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)的影響因素，能夠為指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，符合停藥標(biāo)準(zhǔn)的HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1 年復(fù)發(fā)率為37.10%，提示核苷類似物治療后療效持久性尚好，與項波［15］研究結(jié)果基本一致，這可能與停藥達(dá)標(biāo)患者體內(nèi)HBV 清除程度較高有關(guān)。多因素Logistic 回歸分析顯示，血清HBsAg 水平、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時間和年齡是HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1 年復(fù)發(fā)的危險性因素，而核苷類似物治療時間是其保護(hù)性因素?！堵砸倚透窝追乐沃改稀吠Ｋ帢?biāo)準(zhǔn)中涉及治療療程、HBV-DNA 含量、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換持續(xù)時間的評估。血清HBsAg水平能夠客觀反映CHB 患者HBV 清除情況，血清HBsAg 水平較低者核苷類似物治療效果更持久［16］。血清HBsAg 水平越低者和越早發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)的概率越低，原因在于HBV 感染主要是因母嬰垂直傳播導(dǎo)致，年齡越大，血清HBsAg水平越高，感染HBV 的時間越長，HBV 清除難度越高；而感染時間越短，越早發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者，HBV 清除難度越低［17-18］。年輕的CHB 患者本身具有較強(qiáng)的抵抗力和免疫力，更有利于HBV 清除。核苷類似物治療時間延長能夠保證HBV從遭受感染的肝細(xì)胞上清除，而HBV清除地越徹底，CHB 患者復(fù)發(fā)率越低。因此，在臨床實際工作中，針對CHB 患者，只要存在適應(yīng)證即應(yīng)盡早實施抗病毒治療，從而獲得理想且持久的療效。此外，臨床醫(yī)師還應(yīng)密切監(jiān)測CHB 患者病情變化，從而采取及時有效的治療措施，同時應(yīng)按照《慢性乙型肝炎防治指南》停藥標(biāo)準(zhǔn)確定患者出院時間。

綜上所述，HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)率較高，血清HBsAg 水平、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時間、年齡以及核苷類似物治療時間是HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復(fù)發(fā)的影響因素。