魏天天，馬真真，王學(xué)超，白世茹，李如意，杜榮品

作者單位： 063210 河北省唐山市，華北理工大學(xué)研究生學(xué)院(魏天天、馬真真) 050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科(魏天天、馬真真、王學(xué)超、白世茹、李如意、杜榮品)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和終末階段。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，在導(dǎo)致人類(lèi)死亡的各類(lèi)疾病中，心血管疾病的病死率高達(dá)40%[1]。當(dāng)前的研究表明，心力衰竭是心血管疾病死亡的主要原因，心力衰竭確診后5年病死率高達(dá)50%。美國(guó)患有心力衰竭的人數(shù)為570萬(wàn)，由此產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可達(dá)372億美元[2]。我國(guó)心力衰竭的病死率和再住院率居高不下，目前我國(guó)成年人心力衰竭的患病率為0.9%，住院期間心力衰竭患者的病死率可達(dá)5.3%，隨著目前我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)加快，高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病等疾病多發(fā)，這一數(shù)據(jù)可能持續(xù)增長(zhǎng)[3]。

目前研究認(rèn)為，心室重構(gòu)可能是導(dǎo)致心力衰竭最重要原因，而導(dǎo)致心室重構(gòu)及心功能進(jìn)一步惡化的主要原因是交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)長(zhǎng)期過(guò)度激活[4]。因此，RAAS抑制劑的研究對(duì)CHF的治療意義重大，雖然目前RAAS抑制劑相繼被證明治療CHF具有良好的效果，但仍舊有大量的CHF患者于住院期間死亡或者出院后反復(fù)住院，因此研發(fā)治療CHF的新藥具有重要的臨床意義。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及腦啡肽酶(NEP)抑制劑組成的首個(gè)雙重抑制劑類(lèi)藥物，是一種由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦按照摩爾比等比混合組成的復(fù)合體鈉鹽，也被命名為L(zhǎng)CZ696。PARADIGM-HF臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF臨床效果顯著[5]。本文就沙庫(kù)巴曲纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制和安全性及其在CHF治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 沙庫(kù)巴曲纈坦沙的藥效動(dòng)力學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究

口服給藥后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦分解為沙庫(kù)巴曲和纈沙坦，沙庫(kù)巴曲將進(jìn)一步代謝為 LBQ657。這三種物質(zhì)分別在0.5 h、2 h和 1.5 h達(dá)到血漿峰濃度，且三者最大血藥濃度增幅在20～600 mg的劑量范圍內(nèi)呈劑量線性增長(zhǎng)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的利用率約為60%，給藥后3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。在這個(gè)過(guò)程中沙庫(kù)巴曲幾乎全部轉(zhuǎn)化為沙庫(kù)巴曲轉(zhuǎn)化物，沙庫(kù)巴曲體內(nèi)累積量很低，而LBQ657的累積高達(dá)1.6倍，這表明沙庫(kù)巴曲在轉(zhuǎn)化過(guò)程中結(jié)合了體內(nèi)的其他成分，這也決定了沙庫(kù)巴曲的半衰期最短，僅為1.4 h，而其轉(zhuǎn)化物的半衰期高達(dá)11.5 h；纈沙坦的累積量也相對(duì)較低，其半衰期為9.9 h。沙庫(kù)巴曲及其轉(zhuǎn)化物主要消除途徑是腎臟，其中52%～68%經(jīng)尿液排出，其余37%～48%經(jīng)糞便排出；纈沙坦在肝臟代謝后86%隨糞便排出。沙庫(kù)巴曲纈沙坦各自活性成分與血漿蛋白高度結(jié)合致其較高的組織分布，由于高蛋白結(jié)合，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不太可能通過(guò)血液透析從全身循環(huán)中移除。研究發(fā)現(xiàn)，在65歲以上的老年受試者中，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的血藥濃度較年輕人高42%和35%，可能是由于腎功能和肝功能下降導(dǎo)致。研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕度至重度的腎功能不全患者，纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，而沙庫(kù)巴曲的血藥濃度可顯著增加，而對(duì)于肝功能不全患者，兩者血藥濃度均顯著增加[6]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦提高循環(huán)鈉尿肽(NP)水平[7]，從而導(dǎo)致血漿和尿液環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平升高，血漿cGMP可作為第二信使，增強(qiáng)PKG酶的活性，激活下游級(jí)聯(lián)系統(tǒng)(血管內(nèi)皮、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)和腎上皮細(xì)胞的腎小球等)中酶的活性及非蛋白酶活性，且可顯著降低醛固酮水平，增加cGMP循環(huán)水平，通過(guò)對(duì)NEP和RAAS的抑制，有效地調(diào)節(jié)腎素和鈉尿肽[8]。

2 沙庫(kù)巴曲纈坦沙作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲纈沙坦成分中，纈沙坦競(jìng)爭(zhēng)性選擇AT1受體，進(jìn)而抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮的釋放，以避免RAAS系統(tǒng)長(zhǎng)期激活；沙庫(kù)巴曲轉(zhuǎn)化為 NEP抑制劑LBQ657，阻止內(nèi)源性鈉尿肽的降解，兩者共同發(fā)揮作用，較其中任意單一藥物治療效果更加顯著[9]。眾多研究表明，纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在降低交感神經(jīng)興奮性、舒張血管、降壓、抑制心室重構(gòu)等方面發(fā)揮重要作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)抑制RAAS，使其不能長(zhǎng)期激活，從而降低心室重構(gòu)的發(fā)生率，減少水鈉潴留，使心力衰竭得到緩解，同時(shí)降低交感神經(jīng)的興奮性[10-11]。

NEP是一種存在于多種組織中的中性肽鏈內(nèi)切酶，可降解多種血管活性肽，使其失去生物活性。鈉尿肽在體內(nèi)起到利鈉、利水、控制血壓、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、保護(hù)靶器官的作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦部分在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為NEP抑制劑，抑制NEP活性，阻止內(nèi)源性鈉尿肽的降解，起到拮抗RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制血管平滑肌增生，改善左室重構(gòu)及代償性地降低室壁張力的作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，內(nèi)源性NP水平升高，起到控制血壓，維持水鈉平衡，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用，最終達(dá)到防治心力衰竭的目的[13]。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性

大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，癥狀性低血壓和高血鉀是治療過(guò)程中出現(xiàn)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在 PARADIGM-HF研究中，癥狀性低血壓的發(fā)生率為14%，而依那普利組為9.2%；腎功能受損的發(fā)生率為16.1%，依那普利組為17.3%；血清鉀濃度>5.5 mmol/L的發(fā)生率3.3%，依那普利組為為4.5%[10]。在PARAMOUNT試驗(yàn)中癥狀性低血壓的發(fā)生率為19%。此外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組治療過(guò)程中還出現(xiàn)血管性水腫和咳嗽的現(xiàn)象，發(fā)生率相對(duì)較低[14]。

TRANSITION試驗(yàn)結(jié)果顯示，出院前和出院后10周，觀察組因不良事件(AE)導(dǎo)致的研究藥物永久停藥率均較低：出院前7.1%，出院后10周5.6%。在所有研究人群中，出院前67.3%的患者出現(xiàn)至少有1個(gè)AE，18.4%的患者出現(xiàn)至少有1個(gè)嚴(yán)重AE(SAE)，而這一數(shù)字在出院后10周的患者中分別為65.5%和17.9%，但2組患者在10周內(nèi)的AE、SAE、臨時(shí)和永久停藥率無(wú)顯著差異。10周治療期間的出現(xiàn)AE及治療中斷率，出院前和出院后分別為12.3%和9.7%。出院前和出院后最常見(jiàn)的AE為高鉀血癥(11.3%和11.3%)、低血壓(12.7%和9.5%)、心力衰竭(7.1%和8.5%)、頭暈(5.7%和4.2%)和腎功能損害(5.1%和3.2%)?？傊?，導(dǎo)致永久停藥最常見(jiàn)的AE是低血壓(0.7%)、心力衰竭(0.6%)、急性腎損傷(0.6%)和高鉀血癥(0.6%)。心力衰竭是最常見(jiàn)的SAE，出院前和出院后發(fā)生率為5.1%和5.8%，其次是急性心力衰竭，分別為1.4%和1.8%，而2組急性腎損傷發(fā)生率相同，均為1.2%。2組患者的低血壓和高鉀血癥SAE發(fā)生率均低于1%[15-16]。因此，患者早期使用該藥物是可行的。

4 沙庫(kù)巴曲纈坦沙在治療心力衰竭中的應(yīng)用

PARADIGM-HF試驗(yàn)主要研究主要針對(duì)于射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFrEF)患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦觀察組主要復(fù)合終點(diǎn)顯著性降低，同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可延緩CHF患者病情的進(jìn)展，明顯改善患者的生活質(zhì)量[17-19]。PIONEER-HF主要目的是針對(duì)急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者[20]，結(jié)果顯示，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的心力衰竭患者心血管疾病死亡或再住院的風(fēng)險(xiǎn)較依那普利組低[21]。PARAMOUNT試驗(yàn)主要研究射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpEF)患者，結(jié)果顯示，治療12周后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組NT-pro BNP較纈沙坦組下降23%。經(jīng)36周治療后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組左房體積較纈沙坦組顯著減小，NYHA心功能分級(jí)改善，但左室射血分?jǐn)?shù)、其他參數(shù)指標(biāo)、臨床復(fù)合評(píng)價(jià)及生活質(zhì)量對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。根據(jù)PARAGON-HF試驗(yàn)的研究結(jié)果：沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低因心力衰竭住院率，但心血管疾病病死率無(wú)顯著差異。同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的生活質(zhì)量和心力衰竭癥狀均有明顯改善。但其亞組分析表明，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的HFpEF女性患者，可從治療中受益更多[23]。以上均說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦耐受性較好，但在治療HFpEF方面仍需進(jìn)一步研究。

研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在伴有心律失常的心力衰竭患者中可能具有潛在獲益。心力衰竭患者由于心臟結(jié)構(gòu)改變，心臟纖維化進(jìn)展及傳導(dǎo)的異質(zhì)性增加，出現(xiàn)心律失常及心源性猝死的可能性更高[24]。Januzzi等[25]研究中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于心臟體積和功能明顯改善，在觀察12個(gè)月時(shí)，LVEF從28.2%增加至37.8%，而LVEDVI從86.93降至74.15 ml/m2，LVESVI從61.68降至45.46 ml/m2。這種逆向的心室重構(gòu)與室性心律失常的改善相關(guān)。Martens等[26]研究表明，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的心力衰竭患者中，PVC負(fù)荷顯著下降，且植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)或心臟再同步治療(CRT)的放電次數(shù)減少。因此，在改善心力衰竭患者的心律失常應(yīng)用中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能獲得潛在收益。

對(duì)于合并有慢性腎病(CKD)的患者， HARP-III試驗(yàn)顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腎功能和蛋白尿的影響與厄貝沙坦類(lèi)似，但對(duì)CKD患者有明顯降低血壓和心臟生物標(biāo)志物的作用[27]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雄性大鼠被切除5/6的腎臟，隨機(jī)分為無(wú)觀察組、纈沙坦觀察組及沙庫(kù)巴曲纈沙坦觀察組，結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦組NT-proBNP及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(FGF-23)濃度顯著改善，腎功能改善，此外，可改善主動(dòng)脈纖維化、心肌肥大和纖維化，降低心臟氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，較纈沙坦組更為明顯[28]。因此，對(duì)于心力衰竭合并CKD患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能有更好的療效。

大量臨床試驗(yàn)表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療心力衰竭具有巨大的優(yōu)勢(shì)和潛力，在治療各種類(lèi)型的心力衰竭表現(xiàn)出更顯著療效和更低的不良反應(yīng)，在未來(lái)有望成為代替目前常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物等常用治療藥的更有效的藥物。

5 小 結(jié)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是第1個(gè)作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不同靶點(diǎn)的雙重抑制劑，因其具有特有的藥物作用機(jī)制，良好的代謝消除途徑，較高的安全性和耐受性及針對(duì)不同類(lèi)型心力衰竭治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為其成為治療心力衰竭的首選藥物提供科學(xué)依據(jù)，使心力衰竭藥物治療取得巨大的進(jìn)展，但在其使用的過(guò)程中仍存在許多問(wèn)題，關(guān)于其臨床適應(yīng)性及其他臨床作用仍有待于進(jìn)一步研究。