顧中華

妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)科常見疾病,發(fā)病率約為10%,病死率高,水腫、高血壓、蛋白尿等均為臨床主要表現(xiàn),嚴重者會發(fā)生抽搐、腹痛、昏迷,為造成孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的重要原因[1]。各國指南均基于臨床表現(xiàn)采用基本治療：休息、鎮(zhèn)靜、預防抽搐、有指征降壓和利尿、密切監(jiān)測母胎情況，適時終止妊娠[2]。臨床用藥方面，很多藥物會對母嬰產(chǎn)生較多不良反應，安全治療方法為臨床研究重點。本例為妊娠期高血壓疾病(子癇前期重度)患者，合并嚴重低蛋白血癥，臨床藥師在整個治療過程中監(jiān)護和分析該患者用藥情況，查閱相關文獻，為臨床醫(yī)師和患者提供安全經(jīng)濟有效的用藥治療方案。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，29歲，于2017年10月22日因“停經(jīng)39+2周，見紅2 h”入院，查體：T 36.7 ℃，P 80 次/min，R 20 次/min，BP 150/110 mmHg，身高160 cm，體質量70 kg,體質指數(shù)(BMI)27.3 kg/m2。尿蛋白(+++)。高危因素記錄：妊娠高血壓綜合征。入院診斷：(1)G1P0孕39+2周待產(chǎn)，胎位左枕前；(2)妊娠期高血壓疾病(子癇前期重度)。入院后完善各項檢查，予硫酸鎂解痙降壓治療，行子宮下段剖宮術助娩一成熟女嬰，術中、術后予補液、抗炎、補充白蛋白、糾正貧血、加強營養(yǎng)治療，縮宮素針促宮縮，芪芳氣血顆粒補益氣血，五加生化活血祛瘀，杏香兔耳風軟膠囊，清熱解毒，祛瘀生新。2017年11月2日患者恢復好出院。

治療經(jīng)過：入院第1天(2017年10月22日)：最高體溫(Tmax)37 ℃,最高血壓(BPmax)156/122 mmHg,HR 80 次/min,R 18 次/min,PLT 208.0×109/L,WBC 10.32×109/L,N% 74.3%,RBC 4.49×1012/L,Hb 119 g/L,HCT 38.3%,降鈣素原(PCT)0.46 ng/ml,尿液沉渣及化學分析：WBC 97.1/μl,RBC 102.2/μl,RBC-M(高倍視野)18.4/FPH,WBC-M 17.5/FPH,尿蛋白(+++)。給予硝苯地平片10 mg口服，每天3次；硫酸鎂注射液2.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,持續(xù)30 min；硫酸鎂注射液7.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,持續(xù)5 h；硫酸鎂注射液7.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,持續(xù)5 h；復方氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注(即刻醫(yī)囑)。入院第2天(2017年10月23日)：Tmax 38.8 ℃,BPmax 170/110 mmHg,HR 98 次/min,RR 18 次/min,總蛋白45.9 g/L,白蛋白22.9 g/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)42.0 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)104 U/L,堿性磷酸酶(ALP)182 U/L,Na+134.2 mmol/ L,Ca2+2.01 mmol/L,LDH 312 U/L。給予禁食6 h后流質飲食；頭孢替唑鈉注射劑4 g+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，每天1次；多種微量元素注射液6 ml+5%葡萄糖氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注,每天1次；縮宮素注射液20 U+5%葡萄糖氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注,每天1次；葡萄糖酸鈣注射液1 g+5%葡萄糖注射液10 ml靜脈注射(即刻醫(yī)囑)；硝苯地平控釋片30 mg口服(即刻醫(yī)囑)。入院第3天(2017年10月24日)：Tmax 37.4 ℃,BPmax 152/108 mmHg,HR 101 次/min,RR 18 次/min,Na+130.9 mmol/L,Ca2+1.89 mmol/L。停用縮宮素注射液；給予柏潔洗劑20 ml外用；芪芳氣血顆粒15 g口服,每天3次；呋噻米片20 mg口服(即刻醫(yī)囑)；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第4天(2017年10月25日)：BPmax 144/98 mmHg，改半流質；多糖鐵復合物膠囊0.15 g口服，每天2次；縮宮素噴霧劑0.1 ml外用(即刻)；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第5天(2017年10月26日)：BPmax 140/94 mmHg,總蛋白41.9 g/L,白蛋白20.9 g/L,ALT 17.0 U/L,AST 24 U/L,ALP 125 U/L,Na+135.3 mmol/L,Ca2+1.93 mmol/L,Mg2+0.48 mmol/L,LDH 319 U/L,PLT 130.0×109/L,WBC 18.13×109/L,N% 86.6%,RBC 3.29×1012/L,Hb 91 g/L,HCT 29.1%,hs-CRP 141.3 mg/L。停用頭孢替唑鈉注射劑、多種微量元素注射液；予五加生化膠囊0.4 g口服，每天2次；杏香兔耳風膠囊0.65 g口服，每天2次。入院第6天(2017年10月27日)：BPmax 142/92 mmHg,尿液沉渣及化學分析：WBC 3 777.8/μl,RBC 4 591.4/μl,RBC-M 826.5/FPH,WBC-M 680.0/FPH,隱血(+++),白細胞(+++),尿蛋白(++)。改普食；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第7天(2017年10月28日)：BPmax 146/100 mmHg，給予頭孢他啶注射劑3 g+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注,每天1次；寧泌泰膠囊0.38 g口服，每天2次；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml,靜脈滴注(即刻)。入院第8天(2017年10月29日)：BPmax 146/94 mmHg,總蛋白52.6 g/L,白蛋白26.3 g/L,ALT 8 U/L,AST 21 U/L,ALP 134 U/L,Na+134.9 mmol/L,Mg2+0.49 mmol/L,LDH 288 U/L,PLT 333.0×109/L,WBC 18.07×109/L,N% 78.9%,RBC 3.76×1012/L,Hb 103.0 g/L,HCT 33.3%。給予人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第10天(2017年10月31日)：BPmax 138/90 mmHg ,尿液沉渣及化學分析：WBC 219.6/μl,RBC 199.4/μl,RBC-M 35.9/FPH,WBC-M 39.5/FPH,隱血：弱陽性(+-),尿蛋白(++)。給予人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第11天(2017年11月1日)：BPmax 128/88 mmHg,PLT 591.0×109/L,WBC 15.75×109/L，N% 78.7%,RBC 3.74×1012/L,Hb 102.0 g/L,HCT 33.3%。停用頭孢他啶注射劑。入院第12天(2017年11月2日)：患者恢復良好，予以出院。

2 藥學監(jiān)護

2.1 抗感染治療

2.1.1 圍術期預防使用抗菌藥物選擇：患者2017年10月23日行剖宮產(chǎn)術，手術切口類別為Ⅱ類，手術部位存在大量人體寄殖菌群，手術時可能污染手術部位引致感染，可能的污染菌為革蘭陰性桿菌、腸球菌、B組鏈球菌、厭氧菌。此類手術通常需預防使用抗菌藥物，可選擇第1、2代頭孢菌素，或聯(lián)合甲硝唑。研究表明[3-4]，頭孢替唑鈉效果優(yōu)于頭孢唑林鈉。該患者初始選擇頭孢替唑鈉注射劑合理。

2.1.2 預防使用抗菌藥物時機及療程：根據(jù)《外科手術部位感染的預防指南(2017)》和桑德福指南，剖腹產(chǎn)手術，在切開皮膚前給予抗生素預防可減少外科傷口感染及子宮內(nèi)膜炎。臨床藥師建議，予該患者切開皮膚前0.5 h預防使用頭孢替唑鈉注射劑2 g靜脈滴注(即刻)，血藥濃度達峰時間為15 min，半衰期為0.33 h，剖宮產(chǎn)術一般手術時間較短(<2 h)，術前給藥一次可保證手術部位暴露時局部組織中抗菌藥物已達到足以殺滅手術過程中沾染細菌的藥物濃度。彭華等[5]報道，觀察組術前0.5～1 h予頭孢替唑鈉2.0 g靜脈滴注,術后12～24 h內(nèi)重復上述給藥1次,對照組術前、術中不予用藥,術后回病房應用頭孢替唑鈉靜脈滴注,每天2次,連續(xù)3～5 d。結果顯示，2組術后病率、退熱時間、切口感染等比較均無顯著性差異(P>0.05)，說明剖宮產(chǎn)術期應用單劑、術后短時間應用抗生素預防術后感染是一種有效、可行的模式。該患者術后靜脈滴注頭孢替唑鈉注射劑超過24 h。臨床藥師提出，過度延長用藥時間并不能進一步提高預防效果，且預防用藥時間>48 h，耐藥菌感染機會增加[6]。建議24 h后停止使用頭孢替唑鈉注射劑。

2.1.3 妊娠期尿路感染的抗感染治療：2017年10月26日患者查hs-CRP高，2017年10月27日尿液沉渣及化學分析示：WBC 3 777.8 /μl,隱血(+++),白細胞(+++),考慮尿路感染，2017年10月28日予頭孢他啶注射劑抗感染，口服寧泌泰膠囊清熱解毒，利濕通淋。臨床藥師提出，選擇使用抗菌藥物的途徑及品種不合理。根據(jù)《中國女性尿路感染診療專家共識》，新鮮清潔中段尿沉渣每高倍視野白細胞>5個，提示尿路感染；尿細菌學是診斷尿路感染的金標準[7]。建議針對病原學治療：在留取該患者清潔中段尿樣本進行病原學培養(yǎng)后，可予抗菌藥物經(jīng)驗性治療，獲知病原學檢測及藥敏試驗結果后，結合先前的治療反應調(diào)整用藥方案。下尿路感染的患者予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。根據(jù)指南推薦，可選擇阿莫西林500 mg口服，每8小時1次，3～5 d[8]?；颊咻斪㈩^孢替唑鈉針和頭孢他啶針期間，臨床藥師建議暫停哺乳。因為藥物可自乳汁分泌，雖頭孢菌素在乳汁中含量低，但存在對乳兒潛在影響，并可能出現(xiàn)不良反應?！犊咕幬锱R床應用指導原則(2015年版)》要求，哺乳期患者應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。

2.2 妊娠期高血壓治療 妊娠期高血壓疾病應根據(jù)病情的輕重緩急和分類進行個體化治療。當血壓≥160/110 mmHg時,需緊急處理并密切監(jiān)護。該患者血壓持續(xù)升高，入院第2天(2017年10月23日)BPmax 170/110 mmHg,有視覺障礙，AST水平升高，低蛋白血癥，尿蛋白(+++)，LDH水平升高，為重度子癇前期。予加用硝苯地平控釋片30 mg口服控制血壓，期間血壓控制不甚理想。根據(jù)指南[9]，臨床藥師建議使用拉貝洛爾靜脈注射：初始劑量20 mg，10 min后如未有效降壓則劑量加倍，最大單次劑量80 mg，直至血壓被控制，目標值為舒張壓85 mmHg,收縮壓110～140 mmHg,以降低發(fā)生嚴重高血壓和其他并發(fā)癥的風險；同時監(jiān)測血壓不低于130/80 mmHg，保證子宮胎盤血流灌注。每天最大總劑量220 mg。靜脈滴注：50～100 mg加入5%葡萄糖注射液250～500 ml，根據(jù)血壓調(diào)整滴速，血壓穩(wěn)定后改口服。后患者適時行剖宮產(chǎn)終止妊娠，血壓較前降低。臨床藥師密切監(jiān)護患者血壓，若產(chǎn)后血壓升高≥150/100 mmHg，應繼續(xù)給予降壓治療。

2.3 硫酸鎂的合理使用 入院后患者高血壓持續(xù)升高，出現(xiàn)頭痛、視力模糊癥狀，為重度子癇前期。根據(jù)指南[2]，為預防孕婦驚厥，應啟用硫酸鎂治療。預防重度子癇前期子癇發(fā)作，硫酸鎂負荷劑量可以2.5～5.0 g，依據(jù)孕婦個體和病情而定。該患者初始予2.5 g靜脈滴注持續(xù)30 min，安全合理；維持劑量為靜脈滴注1～2 g/h；24 h硫酸鎂總量25～30 g。為避免長期應用對胎兒(嬰兒)鈣水平和骨質的影響，臨床藥師建議及時評估病情，病情穩(wěn)定者在使用5～7 d后停用硫酸鎂；必要時間歇性應用。輸注硫酸鎂注射液期間需監(jiān)護：(1)膝腱反射存在；(2)呼吸≥16 次/min；(3)尿量≥25 ml/h(即≥600 ml/d)；(4)監(jiān)測血清Mg2+濃度。備有10%葡萄糖酸鈣，治療Mg2+中毒。產(chǎn)后應繼續(xù)使用硫酸鎂至少24～48 h，防止產(chǎn)后遲發(fā)或復發(fā)子癇前期—子癇，必要時還需再啟用硫酸鎂。

2.4 人血白蛋白的合理使用 該患者入院前后均存在嚴重低蛋白血癥，為子癇前期嚴重程度的指標之一，應補充白蛋白或血漿，保持基礎血漿白蛋白水平以維持機體正常穩(wěn)態(tài)，同時注意配合應用利尿劑[2]。有文獻報道白蛋白、呋塞米輸液順序對腎病綜合征患者的影響，研究得出結論：應先輸注利尿劑，后輸注人血白蛋白，以減少蛋白的丟失，延長白蛋白在體內(nèi)的留存時間[10]。臨床藥師建議先予小劑量呋塞米，后輸注人血白蛋白，可避免或減少利尿劑的使用，以防血液濃縮、有效循環(huán)血量減少和高凝傾向，減少蛋白的丟失。為防止注射時機體組織大量脫水，可采用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液適當稀釋后靜脈滴注(宜用備有濾網(wǎng)裝置的輸血器)[11]。滴注速度應以每分鐘不超過2 ml(約60滴)為宜，但在開始15 min內(nèi)，應特別注意速度緩慢，逐漸加至上述速度。

2.5 藥品不良反應的監(jiān)測 2017年10月22日19:30，該患者硫酸鎂靜脈滴注過程中，出現(xiàn)頭痛、雙側眼皮紅腫、呼吸平穩(wěn)，膝反射存在，尿量正常，血壓158/106 mmHg，予停止硫酸鎂靜脈滴注后，癥狀消失，現(xiàn)無不適主訴，胎動、胎心正常，繼續(xù)觀察。該患者硫酸鎂維持劑量為1.5 g/h靜脈滴注；24 h輸注硫酸鎂總量為17.5 g，用法用量在安全范圍內(nèi)。李文武報道[12]，157例硫酸鎂注射劑不良反應/事件，硫酸鎂注射劑所致ADR/ADE累及胃腸系統(tǒng)損害(36.36%)，全身性損害(25.17%)。主要不良反應表現(xiàn)為惡心、嘔吐、潮紅、頭暈及心悸等。該患者輸注硫酸鎂注射液過程中，不良反應表現(xiàn)為頭痛，雙側眼皮紅腫。硫酸鎂注射液的藥品說明書對不良反應的描述提到靜脈注射硫酸鎂常引起潮紅、出汗及口干等癥狀，臨床藥師分析，其頭痛可能為妊娠期高血壓重度子癇前期臨床表現(xiàn)；雙側眼皮紅腫可能與硫酸鎂注射液的擴張血管有關。文獻報道[13]，硫酸鎂靜脈滴注致皮疹、輸注部位局部疼痛，尿少、惡心、嘔吐，甚至過敏性休克等不良反應。應用硫酸鎂注射液時，應高度警惕，重點觀察用藥前30 min內(nèi)的臨床反應，如發(fā)現(xiàn)異常，應立即停藥，并采取積極救治措施，以減少對患者的傷害。

2.6 中成藥的合理使用 患者先后予柏潔洗劑清熱解毒，燥濕殺蟲，止癢除帶；芪芳氣血顆粒補益氣血；五加生化益氣養(yǎng)血、活血祛瘀；杏香兔耳風軟膠囊，清熱解毒，祛瘀生新；寧泌泰膠囊清熱解毒，利濕通淋。中成藥是由中醫(yī)古籍的經(jīng)典方劑衍化而來，使用中成藥也需遵循“辨證論治”的原則，遵照說明書和《中國藥典》《臨床用藥須知》，凡“禁用藥”妊娠期間絕對不能使用，“慎用藥”應根據(jù)孕婦體質及病情需要審慎使用，一般應盡量避免應用，以免發(fā)生醫(yī)療事故[14]；杏香兔耳風軟膠囊說明書中明確，孕婦禁用；寧泌泰膠囊說明書中為孕婦慎服。孕婦使用中成藥應在對病情綜合評估的基礎上，選擇相對安全的藥物。

綜上所述，在對本例妊娠期高血壓疾病患者治療過程中，臨床藥師關注患者抗感染、降壓、防治子癇、人血白蛋白合理使用、藥品不良反應監(jiān)測和中成藥的合理使用，根據(jù)文獻指南、疾病的特點和藥物動力學藥效學，提出藥物調(diào)整和監(jiān)護方案，同時指出一些不合理用藥，促進臨床合理用藥。