李越然，許慧芳，劉俊，欒家杰

患者，男，54歲，于2018年8月10日因活動后心前區(qū)不適，來我院進一步診治，門診心電圖示：竇性心律，廣泛ST-T改變。擬“冠心病、高血壓病(很高危)”收住心內(nèi)科。2018年8月13日行冠狀動脈造影+PCI術(shù)，冠狀動脈造影示：左主干(LM)末端50%狹窄，左前降支(LAD)全程彌漫性狹窄，中段最重75%狹窄，左回旋支(LCX)全程彌漫性狹窄，最重80%狹窄，右冠(RCA)近中段彌漫性狹窄，中段最重95%狹窄。于RCA右室支遠端置入3枚支架?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，予以出院。出院醫(yī)囑：硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服每天1次、阿司匹林腸溶片0.1 g口服每天1次、阿托伐他汀鈣片20 mg口服每晚1次、苯磺酸氨氯地平片5 mg口服每天1次、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg口服每天1次，并囑患者注意休息，避免勞累，預(yù)防感染，定期復(fù)查血常規(guī)、血生化、血脂、心電圖、心臟彩超，心內(nèi)科、內(nèi)分泌科隨診。2019年8月5日，患者近日再次出現(xiàn)活動后胸悶不適，為求進一步診治，再次入院?；颊吒哐獕翰?年，口服苯磺酸氨氯地平、琥珀酸美托洛爾緩釋片，血壓控制尚可。否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，既往行右尺骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，肝右下葉血管瘤切除術(shù)史，無食物、藥物過敏史。入院查體：T 36.6 ℃，P 70 次/min，R 19 次/min，BP 114/68 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，無異常搏動，HR 70 次/min，律齊，未聞及額外心音。雙下肢未見明顯水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯陽性體征。實驗室檢查：血常規(guī)、血生化檢查未見異常；胸部X線平片：胸廓等稱，兩肺紋理清晰，兩側(cè)肺門無擴大增濃，斜位心影，雙側(cè)隔面光整，肋膈角銳利，基本正常。心電圖：竇性心律，ST-T改變。臨床診斷：冠心病，高血壓病2級(很高危)，冠脈支架植入術(shù)后。

入院后完善相關(guān)檢查并給予阿司匹林腸溶片100 mg口服每天1次、硫酸氫氯吡格雷片(泰嘉)75 mg每天1次聯(lián)合抗血小板治療；苯磺酸氨氯地平片5 mg每天1次、琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg每天1次降壓治療；阿托伐他汀鈣片20 mg每晚睡前1次調(diào)脂治療；單硝酸異山梨酯片20 mg每天2次擴張血管，預(yù)防心肌缺血。入院第4天行左、右冠狀動脈造影，結(jié)果顯示：LM末端50%狹窄，LAD全程彌漫性狹窄，中段最重90%狹窄，LCX發(fā)出鈍緣支(OM)前后80%狹窄,OM近段90%狹窄，RCA原支架內(nèi)形成少量斑塊。LAD及LCX為此次“治療”血管，征得患者家屬同意后，決定行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療，于LAD中段置入1枚支架，于OM狹窄處置入1枚支架，TIMI血流Ⅲ級。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片100 mg每天1次和氯吡格雷片(泰嘉)75 mg每天1次，常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療?？寡“逯委? d，臨床藥師考慮患者病情較嚴重，建議臨床醫(yī)師進行氯吡格雷基因檢測，包括細胞色素氧化酶2C19(CYP2C19)、三磷酸腺苷黏合轉(zhuǎn)運體B1(ABCB1)及對氧磷酶1(PON1)以及血栓彈力圖檢測?；驒z測結(jié)果顯示CYP2C19為*3/*3型，ABCB1 3435為CT型， PON1 576為GA型。臨床藥師分析患者基因檢測提示CYP2C19屬于弱代謝性型、PON1屬于中間代謝型，因此患者服用氯吡格雷后，機體對氯吡格雷處置能力可能明顯減弱，常規(guī)劑量(75 mg/d)的氯吡格雷可能無法有效轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物，從而無法發(fā)揮較好的抗血小板作用。血栓彈力圖顯示，血小板抑制率花生四烯酸(IPAAA)為94.9%(IPAAA參考值>50%)，血小板抑制率二磷酸腺苷(IPAADP)為37.1%(IPAADP參考值>75%)，且血栓彈力圖檢測提示血小板高反應(yīng)性。結(jié)合患者病情及檢測結(jié)果，建議采用替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治療?；颊甙Y狀較前緩解，要求出院，鑒于各項指標已正常，遂于8月13日出院。出院醫(yī)囑：替格瑞洛片90 mg口服，早、晚各1次；阿司匹林腸溶片0.1 g口服，早1次；雷貝拉唑30 mg，早餐前1次；阿托伐他汀鈣片20 mg口服，睡前1次；苯磺酸氨氯地平片5 mg口服，早餐前1次；琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg口服，早1次。

2019年9月11日，患者術(shù)后1個月隨訪，隨訪期間患者自述偶發(fā)胸悶現(xiàn)象，但癥狀較之前減輕。血常規(guī)、血生化、肝腎功能等檢查無異常變化，血栓彈力圖檢測IPAADP為95.3%，臨床藥師結(jié)合血栓彈力圖檢測結(jié)果認為患者IPA達標，但心電圖示HR偏慢(54 次/min)，建議患者將琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量再減半，2周后再復(fù)查心電圖?？寡“逯委熇^續(xù)采用阿司匹林腸溶片和替格瑞洛治療，其他藥物治療方案不變。2019年9月23日，患者于門診監(jiān)測心電圖示HR正常(68 次/min)，無其他不適，遂建議患者堅持規(guī)律服用藥物，定期監(jiān)測血壓、血糖及血脂，合理膳食，低鹽低脂飲食，門診定期隨診。

討 論冠心病是目前威脅人類健康的常見疾病，病因是冠狀動脈粥樣硬化，使管腔狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死，屬于缺血性心臟病。治療方法主要包括藥物治療、介入治療及手術(shù)治療等，PCI已成為治療冠心病的常用重要手段，但術(shù)后仍常發(fā)生支架內(nèi)再狹窄等不良心血管事件。如何有效預(yù)防和避免PCI術(shù)后患者再次出現(xiàn)心血管不良事件是現(xiàn)今醫(yī)學(xué)研究的關(guān)注點。

目前冠心病是臨床常見的心血管疾病，由冠狀動脈粥樣硬化病變所引起，可導(dǎo)致心肌缺血缺氧，若治療不及時，可進展為心肌梗死，甚至發(fā)生猝死[1-2]。PCI是目前臨床冠心病治療的重要手段[3]，氯吡格雷是治療和預(yù)防PCI術(shù)后冠脈粥樣硬化復(fù)發(fā)的首選口服抗血小板藥物。

氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體抑制劑，通過抑制血小板活化、聚集發(fā)揮抗血小板作用[4]。氯吡格雷和阿司匹林被認為是防治心腦血管疾病的藥物基石，廣泛用于預(yù)防PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成[5]。然而，部分患者可能存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，抗血小板治療時，由于療效不佳，發(fā)生支架內(nèi)血栓、心肌梗死等心血管不良事件。研究證實，基因多態(tài)性是機體出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的一項重要因素，特別是CYP2C19的基因多態(tài)性。

氯吡格雷是一種前體藥物，通過CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2等肝藥酶代謝為活性產(chǎn)物后，才能發(fā)揮抗血小板作用[6]。CYP2C19具有基因多態(tài)性，其功能基因缺失會導(dǎo)致患者不良心血管事件發(fā)生率增加。CYP2C19等位基因存在CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3及CYP2C19*17四種表型，*1是CYP2C19介導(dǎo)代謝的功能等位基因；*2和*3是非功能等位基因，其會降低CYP2C19酶的活性，減少氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的生成，導(dǎo)致血小板聚集抑制率降低；*17是功能增強等位基因，增強CYP2C19酶活性[7]。CYP2C19基因多態(tài)性不僅存在個體差異，還存在顯著的種族差異，在亞洲人群中CYP2C19*2和CYP2C19*3基因突變率遠高于白種人群[8-9]，并且與心血管風(fēng)險增加密切相關(guān)。因此，氯吡格雷抵抗的發(fā)生與CYP2C19基因多態(tài)性可能有非常顯著的聯(lián)系。

血栓彈力圖采用物理和化學(xué)方法動態(tài)評估體內(nèi)凝血因子、纖維蛋白及血小板功能狀態(tài)，通過血小板圖可評估血小板抑制情況，從而預(yù)測血栓或出血風(fēng)險，有助于實現(xiàn)抗血小板個體化治療。安鑫等[10]采用血栓彈力圖檢測缺血性卒中患者IPAAA和IPAADP，有效提高阿司匹林和氯吡格雷療效。與臨床廣泛采用的光學(xué)比濁法檢測血小板聚集率比較，血栓彈力圖與光學(xué)比濁法檢測結(jié)果具有較好的線性關(guān)系，并具有檢測重復(fù)性好、可定量檢測且人為干擾因素低等優(yōu)勢[11]。

本案例中，臨床藥師利用基因檢測和血栓彈力圖檢測對患者抗血小板治療方案給予指導(dǎo)?；颊?年前通過PCI術(shù)治療冠心病，術(shù)后患者服用阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片進行抗血小板治療，此次入院冠脈造影術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)右冠原支架內(nèi)形成少量斑塊及其他血管病變加重，臨床藥師考慮可能與氯吡格雷抵抗發(fā)生有關(guān)，故建議臨床醫(yī)師進行氯吡格雷基因檢測，醫(yī)囑采納。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者CYP2C19為弱代謝型(*3/*3)，PON1為中間代謝型(GA)，臨床藥師認為機體對氯吡格雷代謝存在功能缺陷，考慮可能存在氯吡格雷抵抗風(fēng)險，且血栓彈力圖示IPAAA94.9%，IPAADP37.1%，IPAADP未達標，但患者對阿司匹林應(yīng)答性較好，遂建議調(diào)整方案為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛。替格瑞洛是一種選擇性ADP受體拮抗劑，不受CYP2C19基因影響，對于弱代謝型患者，其對血小板抑制作用優(yōu)于氯吡格雷。患者按照出院醫(yī)囑規(guī)律用藥1個月后，隨訪復(fù)查，血常規(guī)、血生化、肝腎功能等檢查正常，血栓彈力圖示IPAADP95.3%?？寡“逯委煼桨改壳坝^察有效。臨床藥師通過基因檢測和血栓彈力圖檢測，全面評價藥物治療效果，對患者提供藥學(xué)監(jiān)護和用藥教育，從而確?；颊哂盟幇踩?、有效。