李悅，楊紅

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease-19，COVID-19)在湖北省武漢市爆發(fā)，其傳染速度快、致病力強、危重癥發(fā)生率高[1]。截止2020年4月6日24時，全球累積確診病例高達1 288 946例，其中累積死亡202 329人，這對公眾健康構(gòu)成巨大威脅，也造成了各國經(jīng)濟損失慘重。多數(shù)新型冠狀病毒感染患者發(fā)病早期癥狀比較輕微，如不及時給予合適的治療，后期病情則向重癥和危重癥轉(zhuǎn)變。在轉(zhuǎn)變過程中，炎性細胞因子風暴在疾病中起到關(guān)鍵的作用。炎性細胞因子風暴是人體內(nèi)一種過度的免疫反應(yīng)，指體內(nèi)的炎性因子不受調(diào)控的過度釋放，會導致患者病情在短時間內(nèi)急劇惡化，進一步引起呼吸和多器官衰竭等直至患者死亡[2-3]?！缎滦凸跔畈《痉窝字匦汀⑽Ｖ匦筒±\療方案(試行第二版)》中明確指出白細胞介素-6(IL-6)水平升高是病情惡化的警示指標[4]。托珠單抗可通過阻斷IL-6介導的炎性反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導，從而緩解或阻斷炎性反應(yīng)發(fā)生，由此成為治療自身免疫性疾病的重要藥物。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中表明對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者，可將托珠單抗用于免疫治療[5]。隨著疫情蔓延，兒童這一特殊群體感染人數(shù)逐漸增加，兒童作為特殊人群，由于其器官功能發(fā)育不完全，肝臟代謝能力弱，對肝毒性產(chǎn)物耐受性差，故對藥物的藥動學和藥效學的特征與成人有明顯不同[6]。雖然目前兒童感染者相對較少，癥狀較輕，但也應(yīng)警惕兒童重癥病例的出現(xiàn)[7]。托珠單抗不良反應(yīng)較多，且治療COVID-19的資料太少，故本文就托珠單抗在感染COVID-19兒童患者的應(yīng)用中需要注意的問題，從藥學角度進行分析。

1 IL-6在COVID-19中扮演的角色

IL-6是一種多功能促炎性細胞因子，在協(xié)調(diào)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)及從慢性炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙匝仔苑磻?yīng)方面起著至關(guān)重要的作用，且被認為是多種自身免疫性疾病的關(guān)鍵靶標。炎性反應(yīng)有兩面性的作用。機體產(chǎn)生炎性反應(yīng)后，可清除病毒和修復(fù)自身組織，若炎性反應(yīng)過度產(chǎn)生，則會誘發(fā)炎性細胞因子風暴。感染COVID-19后，患者血清中可檢測出大量的細胞因子，IL-6高水平最為顯著。IL-6雖然不是COVID-19患者病情轉(zhuǎn)變過程中惟一的炎性因子，但是炎性因子風暴級聯(lián)反應(yīng)的重要啟動信號。IL-6過量釋放可誘發(fā)炎性細胞因子風暴，進而使COVID-19輕癥患者的病情向重癥和危重癥轉(zhuǎn)變，進一步引起患者呼吸及多器官衰竭等導致病情惡化直至死亡[8]。因此阻斷IL-6介導的信號轉(zhuǎn)導可進一步抑制炎性細胞因子風暴的，最終改善炎性反應(yīng)對COVID-19患者的器官等的損傷[9]。因此，有效及時抑制IL-6的釋放在治療COVID-19起著關(guān)鍵作用?；仡櫺匝芯刻崾綶10]，當患者核酸檢測轉(zhuǎn)為陰性及病情好轉(zhuǎn)后，IL-6水平逐漸降低甚至回歸至正常水平，提示感染COVID-19期間IL-6水平可作為患者預(yù)后評估的參考指標。

2 IL-6受體阻斷劑—托珠單抗

托珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，是第一個成功阻斷IL-6信號的藥物。托珠單抗結(jié)合可溶性及膜結(jié)合的IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)從而減輕或阻斷該信號介導的炎性反應(yīng)，故是治療自身免疫疾病的重要藥物。托珠單抗于2010年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于類風濕關(guān)節(jié)炎的治療，2011年批準其用于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療，2013年批準其用于多關(guān)節(jié)青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療[9]。研究顯示，托珠單抗治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和其他亞型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的療效較好[11]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》指出對于雙肺廣泛病變者及重型且IL-6水平升高者，可將托珠單抗用于免疫治療。14例COVID-19感染患者在接受托珠單抗治療后，幾天內(nèi)發(fā)熱的癥狀減少，且超過2/3的患者對氧氣補充的需要減少。因此對炎性細胞因子風暴誘導COVID-19輕癥向重癥轉(zhuǎn)變的患者，托珠單抗具有明顯的改善作用[2]。為研究托珠單抗在COVID-19中的有效性及安全性，中國科學技術(shù)大學的研究者準備將其應(yīng)用于184例普通型COVID-19及重型COVID-19患者的多中心的隨機對照研究中[12]。

2.1 COVID-19患兒應(yīng)用托珠單抗的藥學監(jiān)護 兒童正處于生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，由于其所特有的生理和解剖特點，使其對藥物的反應(yīng)性和耐受性及藥物的吸收、分布、代謝和排泄等方面與成人的差異很大。用藥與成人相比較更為復(fù)雜，因此用藥存在的風險和安全隱患也更多。故在應(yīng)用該藥物治療時，兒童并不是成人簡單的縮影，兒童需要符合自身藥代動力學和藥效學特點的藥物[13]。目前臨床上應(yīng)用的托珠單抗只有注射劑型，在不同人群中給藥方案也有所不同。托珠單抗不良反應(yīng)較多，輸液反應(yīng)發(fā)生率為6.9%，嚴重輸液反應(yīng)發(fā)生率為0.3%，由于兒童各系統(tǒng)、器官功能尚未健全等原因?qū)е聦λ幬锏拇x和排泄能力較低，故較易高發(fā)不良反應(yīng)[14-15]。據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測報告，我國每年死于不良反應(yīng)的患者1/3是兒童，故藥師做藥學監(jiān)護時應(yīng)重點關(guān)注應(yīng)用該藥的患兒。

2.1.1 給藥方案：托珠單抗治療中發(fā)現(xiàn)使用該藥物的患者可發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)和速發(fā)過敏反應(yīng)，嚴重感染的風險升高，故使用前需詢問患兒是否存在藥物過敏史或生物制劑過敏史，是否有侵襲性真菌感染，細菌、病毒感染等，應(yīng)于使用前進行潛伏結(jié)核檢查排除結(jié)核感染[16]。托珠單抗藥代動力學表現(xiàn)為在給藥第12周或12周后達到穩(wěn)態(tài)。藥時曲線下面積AUC為(32 200±9 960)mcg·h/ml，血藥峰濃度Cmax為(245±57.2)mcg/ml，血藥谷濃度Cmax為(57.5±23.3)mcg/ml。托珠單抗藥品說明書顯示該藥在2歲以下兒童中的療效和安全性尚不明確，故對于治療特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，F(xiàn)DA表明該藥應(yīng)用于2歲及2歲以上青少年。對于感染COVID-19 2歲及2歲以上的兒童托珠單抗給藥方案[2]：體質(zhì)量30 kg以下的患兒，每2周1次，每次12 mg/kg靜脈滴注；體質(zhì)量≥30 kg的患兒，每2周1次，每次8 mg/kg靜脈滴注。應(yīng)用該藥時每次滴注時間應(yīng)在1 h以上。

2.1.2 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與藥學監(jiān)護：托珠單抗為生物制劑，給患兒輸注進入體內(nèi)后容易被免疫系統(tǒng)識別出現(xiàn)不良反應(yīng)。主要為以下幾類：(1)輸液反應(yīng)，輸液期間引起輕度至中度的高血壓、頭痛及皮膚反應(yīng)。故在輸注過程中，應(yīng)加強巡視密切關(guān)注患兒血壓的變化，出現(xiàn)高血壓時，注意觀察患兒是否發(fā)生頭痛和皮膚反應(yīng)，若患兒出現(xiàn)少量皮疹伴瘙癢，建議給予口服異丙嗪抗過敏治療，使皮疹消退；(2)感染：感染是其最常見的不良反應(yīng)。診斷為重型COVID-19的患者大多合并細菌或真菌感染的風險[2]，嚴重感染包括肺炎、帶狀孢疹等，若發(fā)生嚴重感染應(yīng)中斷藥物的治療，直至控制感染；(3)胃腸道癥狀：腹痛、惡心、嘔吐等，應(yīng)暫停補液，給予氫化可的松琥珀酸鈉靜脈注射，指導患兒輕揉腹部以促進癥狀緩解[14]。因此在藥物的整個輸注的過程中，條件允許的情況下應(yīng)當對患兒一對一進行護理，治療期間測體溫、血壓1次，需密切觀察患兒皮膚反應(yīng)情況，有無呼吸道、消化道、泌尿道等感染跡象[17]。

2.1.3 對肝腎功能影響：兒童由于其器官功能發(fā)育不完全，肝臟代謝能力較成人差，對具有肝臟毒性的藥物或藥物代謝產(chǎn)物耐受性差，所以兒童肝臟更易受藥物或藥物代謝產(chǎn)物的影響，藥源性的肝損傷及其嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較高[18]。加拿大衛(wèi)生部及英國警告托珠單抗在治療過程中存在嚴重的藥源性肝損傷，包括急性肝衰竭等，最終甚至可導致死亡。建議患兒開始應(yīng)用托珠單抗治療前和治療過程中檢測肝功能指標(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)，治療過程中積極監(jiān)測托珠單抗血藥濃度。若患兒在治療過程中出現(xiàn)肝臟損傷跡象，建議停用托珠單抗并可適當給予保肝藥物治療[19-20]。輕度腎功能患者無需調(diào)整劑量。目前尚無正式在中度至重度腎功能損傷患者中研究托珠單抗的用藥情況。

2.2 COVID-19患兒的心理護理 由于新型冠狀病毒傳染力強且人群普遍易感，為防止家人被感染，感染COVID-19的兒童被迫與家長分開，這時患兒會產(chǎn)生無力感和無助感等，隨之而來的是出現(xiàn)焦慮不安、恐懼的情緒。這時需要對患兒進行合理的心理干預(yù)，以促進患兒的穩(wěn)定康復(fù)[21]。如家人通過電話等聯(lián)系工具給患兒充分的鼓勵、保證和解釋，醫(yī)護人員在可能的情況下給予患兒陪護，耐心傾聽患兒的感受，并引領(lǐng)患兒戰(zhàn)勝心理障礙。

3 小 結(jié)

托珠單抗之前主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，目前COVID-19診療方案中推薦該藥物用于重癥患者的抗炎治療。疫情流行期間，兒童感染者雖然較少，癥狀較輕，但應(yīng)警惕兒童重癥病例出現(xiàn)感染。托珠單抗有較多的不良反應(yīng)和藥物相互作用，兒童由于其器官功能發(fā)育不完全，肝臟代謝能力弱，對肝毒性產(chǎn)物耐受性差，在應(yīng)用本藥期間，應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)和鑒別不良反應(yīng)或先兆癥狀，適時調(diào)整治療方案，在避免不良事件的發(fā)生的前提下，保證順利完成治療。