張麗華，張宇，王元春

患者，男，63歲，身高168 cm，體質(zhì)量61 kg，因“呼吸困難伴咳嗽咯痰5 d余，加重2 d”入院，既往有“支氣管哮喘”病史，急診科診斷為：(1)支氣管哮喘急性發(fā)作；(2)肺部感染。給予布地奈德混懸液和特布他林霧化液霧化吸入抗炎、平喘，注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉2.5 g加入0.9%氯化鈉注射液100 ml(皮試陰性，皮試液：注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉2.5 g加入0.9%氯化鈉注射液10 ml)靜脈滴注抗感染，滴注5 min時患者出現(xiàn)呼吸困難加重，心率120 次/min，血壓84/50 mmHg，立即停藥，緊急氣管插管輔助通氣及血管活性藥物維持血壓并轉(zhuǎn)ICU，轉(zhuǎn)科過程中書面交接考慮為病情加重或輸液反應(yīng)，口頭交代可能美洛西林鈉舒巴坦鈉過敏，ICU給予美羅培南抗感染及相關(guān)對癥治療4 d后病情平穩(wěn)轉(zhuǎn)入呼吸科，轉(zhuǎn)科過程中書面交接考慮為病情加重或輸液反應(yīng)，未交代可能美洛西林鈉舒巴坦鈉過敏，第8天呼吸科給予降階梯治療，美洛西林鈉舒巴坦鈉(皮試陰性)滴注3 min時患者再次出現(xiàn)胸悶、呼吸急促伴顏面部紅腫、瘙癢過敏癥狀，立即停藥并給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)，第10天患者好轉(zhuǎn)出院。

討 論美洛西林鈉舒巴坦鈉臨床應(yīng)用較廣泛，不良反應(yīng)發(fā)生率約為4.5%[1]。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)也稱速發(fā)型不良反應(yīng)，主要為蕁麻疹、血管性水腫、鼻炎、結(jié)膜炎、支氣管痙攣、胃腸道癥狀、變態(tài)反應(yīng)、過敏性休克[2]，常見于應(yīng)用青霉素類和鏈霉素后，甚至在皮試時也可發(fā)生，50%發(fā)生于給藥后5 min內(nèi)[3]。遲發(fā)型不良反應(yīng)為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肉芽腫、水腫和廣泛的皮疹等[4]?；颊邇纱斡盟幒? min內(nèi)發(fā)生呼吸困難，第2次伴顏面部紅腫、瘙癢過敏癥狀，符合速發(fā)型不良反應(yīng)的時間、癥狀表現(xiàn)。

根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)分析方法(時間方面的聯(lián)系、聯(lián)系強(qiáng)度、不良反應(yīng)的重現(xiàn)、聯(lián)系的特異性)主要原則[5]進(jìn)行分析,該患者于第1次在皮試陰性情況下使用美洛西林鈉舒巴坦鈉時處于哮喘急性發(fā)作期，給藥5 min后發(fā)生重度呼吸困難，經(jīng)呼吸機(jī)輔助呼吸及腎上腺素等藥物治療后好轉(zhuǎn)，是病情的變化還是藥物的不良反應(yīng)，需要進(jìn)一步鑒別，只能判斷為“很可能”?；颊哂谵D(zhuǎn)呼吸科交接過程中考慮為病情加重或輸液反應(yīng)，未交代過敏的可能性，而接診醫(yī)師未仔細(xì)問診具體哪種藥物所致，以致再次使用美洛西林鈉舒巴坦鈉，患者第2次于皮試陰性且病情穩(wěn)定無呼吸困難狀態(tài)下，使用美洛西林鈉舒巴坦鈉3 min時再次出現(xiàn)胸悶、呼吸急促伴顏面部紅腫、瘙癢的癥狀，因此可肯定為美洛西林鈉舒巴坦鈉所致的嚴(yán)重Ⅰ型變態(tài)不良反應(yīng)。

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機(jī)制是IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機(jī)制，β-內(nèi)酰胺類抗生素本身不具有免疫原性，在生產(chǎn)、儲存、使用過程中高分子雜質(zhì)、外源性的蛋白、多肽、多糖類雜質(zhì)、內(nèi)源性的聚合物可能為變態(tài)反應(yīng)的過敏原[6]。目前青霉素皮試是目前預(yù)測青霉素速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)最快捷、敏感和經(jīng)濟(jì)的方法，科學(xué)、規(guī)范的青霉素皮試對速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有良好的預(yù)測作用，其陰性預(yù)測值可達(dá)97%～99%[7]，《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》及美洛西林鈉舒巴坦鈉說明書中均規(guī)定該藥應(yīng)進(jìn)行青霉素鈉皮膚試驗(yàn)[8]。本病例皮試液采用的是原藥配制，原藥配制皮試液無標(biāo)準(zhǔn)，不符合說明書要求。皮試陰性后用藥，兩次均出現(xiàn)假陰性結(jié)果的原因可能與皮試液的濃度有關(guān)，也不排除其他不確定的因素[9-10]：(1)青霉素類抗生素引起變態(tài)反應(yīng)的最大劑量(稱為閾值)較正常人高，接受皮試劑量的青霉素類藥物未誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)，而接受治療劑量的藥物后卻產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)；(2)皮試前患者因支氣管哮喘使用過糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥抑制免疫反應(yīng)。青霉素類抗生素應(yīng)進(jìn)行青霉素鈉皮膚試驗(yàn)，由于各種因素仍可能出現(xiàn)皮試假陰性的結(jié)果，用藥過程中需密切觀察。

在臨床實(shí)際工作中，藥品不良反應(yīng)的判斷常受疾病本身的影響，而導(dǎo)致不良反應(yīng)得不到及時干預(yù)，本例患者因支氣管哮喘急性發(fā)作入院，伴有胸悶、呼吸困難的癥狀(過敏性休克高危人群)[7]，患者出現(xiàn)呼吸困難加重后，難以判斷是哮喘癥狀加重還是由于過敏導(dǎo)致的呼吸困難，同時由于醫(yī)務(wù)人員未能嚴(yán)謹(jǐn)行醫(yī)，從而導(dǎo)致患者再次使用可疑藥物。不良反應(yīng)可從反應(yīng)的出現(xiàn)時間判斷，可在接受藥物后數(shù)秒至數(shù)分鐘即可發(fā)生；從出現(xiàn)的癥狀判斷，表現(xiàn)不同于原有疾病的癥狀時易于辨別，當(dāng)表現(xiàn)與原有疾病癥狀相同時，在診療過程中原疾病癥狀有緩解情況下，突發(fā)在癥狀加重時，應(yīng)引起高度警惕。藥物均有治療作用和不良反應(yīng)兩重性，使用過程中出現(xiàn)不適反應(yīng)時，不良反應(yīng)可疑即報(bào)，病程記錄，換科室時交接班的重要性，任何一環(huán)不能松懈。

臨床藥師與醫(yī)師的問診內(nèi)容區(qū)別更側(cè)重于藥物方面，對于患者入院前服用的藥物品種、劑量、時間、療效、藥物過敏史、不良反應(yīng)史等，臨床藥師會根據(jù)藥學(xué)問診參與臨床藥物治療，對醫(yī)囑進(jìn)行審核，可在很大程度上避免二次使用可疑致敏藥物[11]。臨床上如果患者自述青霉素過敏史，大多醫(yī)師選用抗感染藥物時，青霉素類藥物甚至頭孢菌素類藥物被排除在外，可選用的抗感染藥物受限，臨床藥師在問診時，則會仔細(xì)詢問患者過敏時的具體癥狀、時間，是皮試時過敏還是治療時過敏，是嚴(yán)重過敏還是一般過敏，增加β-內(nèi)酰胺類藥物的治療機(jī)會。由此可見臨床藥師問診對臨床藥物治療極其重要。

青霉素類抗生素是一類應(yīng)用廣泛的抗菌藥物，臨床使用β-內(nèi)酰胺類抗生素前須詳細(xì)詢問有無過敏史，且進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，用藥后嚴(yán)密觀察患者有無胸悶、心悸、呼吸困難、惡心、皮膚瘙癢等癥狀，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，立即停藥緊急救治。本例因原發(fā)病的呼吸困難癥狀(支氣管哮喘)與發(fā)生的不良反應(yīng)癥狀未能明顯區(qū)分，且二次皮試假陰性，在患者轉(zhuǎn)科交接過程中又出現(xiàn)失誤，導(dǎo)致患者再次使用致敏藥物，以此警示醫(yī)務(wù)人員，不良反應(yīng)的判斷，病程記錄，醫(yī)務(wù)人員之間的溝通，各方面均需高度警惕，以免引起不必要的醫(yī)療糾紛。臨床藥師參與問診及臨床藥物治療越來越重要，作為臨床藥師，應(yīng)充分利用藥學(xué)專業(yè)技能，關(guān)注藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及藥物療效，與醫(yī)師共同提高醫(yī)療質(zhì)量。