林鈴李太生，2，3

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科100730；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院艾滋病研究中心100730；3清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)院，北京100084

自1996年聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（combined antiretroviral therapy，cART）問世以來，AIDS已由不治之癥逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃聘哐獕?、糖尿病一樣的?nèi)科慢性病，大部分感染者在cART后可獲得免疫重建，發(fā)病率和死亡率大幅降低。2016年，我國開始推行AIDS發(fā)現(xiàn)即治療的策略，早期啟動(dòng)cART防止疾病進(jìn)展并減少HIV在人際間的傳播，但由于AIDS的潛伏期長，發(fā)現(xiàn)后往往進(jìn)入晚期，這些晚發(fā)現(xiàn)的病例不僅治療效果不佳，還可作為傳染源進(jìn)一步傳播病毒。2015年，我國AIDS患者新報(bào)告病例數(shù)115 465例次，晚發(fā)現(xiàn)病例的比例為35.5%；至2019年，我國AIDS患者新報(bào)病例數(shù)增至151 250例次，晚發(fā)現(xiàn)比例增至37.5%，晚發(fā)現(xiàn)病例仍有50 000余例。由于晚發(fā)現(xiàn)患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，導(dǎo)致住院率上升，機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增高，增加了醫(yī)療保健的費(fèi)用，且未抑制的病毒載量帶來了高傳播風(fēng)險(xiǎn)，即使經(jīng)過有效的cART，晚發(fā)現(xiàn)患者的預(yù)后也不及早期開始cART的患者[1]。晚發(fā)現(xiàn)患者不論是對于疾病的預(yù)防控制亦或自身治療和預(yù)后都帶來了不良的影響，也是我國如今面臨AIDS防治的一大挑戰(zhàn)。本文總結(jié)了我國AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)的情況，分析AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)的原因，并依此提出可行的解決策略。

一、國內(nèi)外AIDS晚發(fā)現(xiàn)患者流行特征

AIDS晚發(fā)現(xiàn)患者目前缺少全球性的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。2010—2016年，COHERE和EuroSIDA隊(duì)列評估了17個(gè)歐洲國家晚發(fā)現(xiàn)病例的情況，結(jié)果顯示，48.4%的新診斷AIDS患者為晚發(fā)現(xiàn)病例[2]。Lee等[3]于2020年發(fā)表了一項(xiàng)針對15個(gè)英格蘭和威爾士AIDS服務(wù)機(jī)構(gòu)的調(diào)查，結(jié)果顯示，31.5%的AIDS患者為晚發(fā)現(xiàn)病例。拉丁美洲來自CCASAnet 6個(gè)中心2001—2014年登記的新患者中有56%表現(xiàn)為AIDS定義性疾病[4]。2008—2017年澳大利亞的數(shù)據(jù)分析顯示，39%的新發(fā)病例為晚發(fā)現(xiàn)病例，晚發(fā)現(xiàn)病例中52%的患者具有AIDS定義性疾病，并且澳大利亞本土居民的晚發(fā)現(xiàn)比例（34%）較移民比例低（47%）[5]。我國2006—2012年期間，新診斷的AIDS患者中有58.8%為晚發(fā)現(xiàn)病例[6]。廣西壯族自治區(qū)是我國報(bào)告HIV/AIDS病例數(shù)排名第二的地區(qū)，其2012—2016年期間新診斷的HIV感染者中有70.2%為晚發(fā)現(xiàn)病例，45.1%具有AIDS定義性疾病。晚發(fā)現(xiàn)的患者中男性異性戀者和女性吸毒者占比更高，相對于在自愿咨詢門診檢測并確診的患者，在醫(yī)院診斷的HIV/AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)的比例更高[7]。1997—2012年，北京協(xié)和醫(yī)院共收治279例住院治療的HIV感染者，其中有72例（26%）是在北京協(xié)和醫(yī)院確診的，新確診患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)僅為26個(gè)/μL，超過一半的患者至少有一種AIDS定義性疾病，其中常見的機(jī)會(huì)性感染依次為耶氏肺孢子蟲肺炎、活動(dòng)性肺結(jié)核、巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、食管念珠菌病和肺部念珠菌病[8]。晚期AIDS患者可能輾轉(zhuǎn)多個(gè)醫(yī)院的不同科室進(jìn)行就診，雖然從開始就診到確診的平均時(shí)間從2002年之前的91 d下降到2009年的39 d，但仍超過1個(gè)月[8]。2016年以后，我國HIV感染者晚發(fā)現(xiàn)的比例基本沒有變化，2016—2019年分別為36.1%、35.4%、36.1%和37.5%，新報(bào)告的晚發(fā)現(xiàn)人數(shù)逐年增加。

二、AIDS晚發(fā)現(xiàn)的原因

我國CDC擔(dān)任了HIV感染篩查的主要任務(wù)，每年篩查1億多人次，篩查主要人群為感染HIV的高危人群。值得注意的是，非高危人群但具有高危性行為的HIV感染者對于HIV篩查的意識仍有待提高。我國60歲以上AIDS新發(fā)病例，從2010年4 751例上升到2019年的29 763例，占比從7.4%上升至19.02%；青年學(xué)生的新發(fā)病例占比自2011年的10.4%上升至2019年的21.7%，包括婦女、異性戀者和老年人在內(nèi)的非傳統(tǒng)意義上的風(fēng)險(xiǎn)群體更有可能在HIV感染后出現(xiàn)延遲檢測和診斷。德國柏林的一項(xiàng)回顧性研究顯示，2009—2013年共有270例HIV感染者在AIDS期被診斷，其中有21%的患者至少出現(xiàn)1種AIDS定義性疾病，且在此前曾尋求醫(yī)療幫助但并未接受HIV相關(guān)的檢測，其中女性和非男男性接觸者的比例較高[9]。既往研究分析了荷蘭確診較晚的風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)異性性傳播與確診較晚有關(guān)[10]。根據(jù)中國國家流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，1985—2009年新確診的患者中有41%在AIDS期被發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，30%新發(fā)病例的診斷來自醫(yī)院系統(tǒng)，而不是中國CDC系統(tǒng)的自愿咨詢和檢測（voluntary counselingand testing，VCT）站點(diǎn)[11]，在醫(yī)院診斷的這些患者AIDS期的比例更高[12]。

相較于高危人群前往VCT站點(diǎn)主動(dòng)篩查，非高危人群在感染HIV之后出現(xiàn)癥狀更有可能被動(dòng)前往綜合性醫(yī)院相應(yīng)科室就診。大多數(shù)HIV感染急性期的癥狀并不特異，較輕微可自行緩解，在高危行為后出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、盜汗、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，如及時(shí)就醫(yī)進(jìn)行篩查可在早期發(fā)現(xiàn)HIV感染，但由于癥狀的非特異性，大部分臨床醫(yī)生對患者應(yīng)該篩查HIV抗體并不敏感。從急性期進(jìn)入無癥狀期后，篩查的概率大大降低。AIDS期的情況更為復(fù)雜：當(dāng)HIV感染者進(jìn)入AIDS期后，常因各種并發(fā)癥首診就診于不同的臨床科室，若為常見的AIDS定義性疾病則接診醫(yī)生較容易進(jìn)行HIV感染的排除篩查，比如耶氏肺孢子蟲肺炎等機(jī)會(huì)性感染性疾病或卡波西肉瘤等腫瘤性疾病，但正是由于AIDS期免疫系統(tǒng)防線被破壞，患者可能出現(xiàn)各種各樣的臨床癥狀和體征以致難以識別。分析1997—2012年于北京協(xié)和醫(yī)院住院并新確診的AIDS患者，其中發(fā)燒是最常見的癥狀 （85%），其次是不明原因的體重減輕（68%）、復(fù)發(fā)或慢性腹瀉 （21%）、口腔念珠菌?。?8%）、復(fù)發(fā)性肺炎 （13%）、水痘帶狀皰疹感染（10%），最后是視力損害（8%）。實(shí)驗(yàn)室血常規(guī)檢測提示患者具有不同程度的淋巴細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等[8]。盡管從就診到確診的時(shí)長縮短，但很大一部分患者在確診時(shí)仍然處于疾病晚期，且患者此期間常常有不止一次的就醫(yī)經(jīng)歷卻并未接受HIV相關(guān)檢測。未接受cART和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/μL是與HIV感染者死亡最強(qiáng)相關(guān)的兩個(gè)危險(xiǎn)因素[13]，因此提高醫(yī)療人員對HIV感染者的識別并給予相關(guān)的檢測篩查是很有必要的。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)中國流行的HIV基因型發(fā)生了顯著的變化。在性傳播感染的HIV人群中，循環(huán)重組株 （circulating recombinant form，CRF）01_AE的比例顯著增加。自2006年以來，CRF01_AE現(xiàn)已成為我國最流行的基因型[14]。CRF01_AE亞型與非AE亞型感染者相比，疾病進(jìn)展更快，從感染發(fā)展到AIDS期所需的中位時(shí)間約為4.8年[15]，這可能與CRF01_AE亞型的AIDS患者中CD4+T細(xì)胞的共受體CXCR4的比例明顯高于其他亞型有關(guān)，且男男性行為AIDS患者可在感染早期出現(xiàn)共受體從CCR5到CXCR4的轉(zhuǎn)變[16]。HIV感染者全人群的潛伏期約為6～8年，CRF01_AE亞型的感染者潛伏期明顯縮短，提示了這部分患者需要更早被識別和診治。

三、“三駕馬車”策略

中國的AIDS從1985年首例報(bào)道至1998年流行呈上升趨勢再到2003年開始國家免費(fèi)治療，各地的CDC在初期發(fā)揮了重要作用。2003—2008年，各級CDC重點(diǎn)解決發(fā)現(xiàn)和篩查患者及初步治療的問題；2008—2015年，診療工作逐漸向傳染病醫(yī)院轉(zhuǎn)移，主要承擔(dān)推廣規(guī)范化抗病毒治療的任務(wù)；2015年至今，診療重心再一次向綜合性醫(yī)院轉(zhuǎn)移。CDC、傳染病院和綜合性醫(yī)院在HIV感染的防治上逐漸形成了“三駕馬車”并進(jìn)的趨勢，新的時(shí)代需要多學(xué)科合作解決HIV感染的并發(fā)癥、長期存活乃至根治的問題，綜合醫(yī)院作為一匹“新馬”在新時(shí)代的任務(wù)中更展現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢。

2013年北京市新發(fā)HIV感染者病例中有58.3%在醫(yī)療機(jī)構(gòu)被檢出[17]，提示大型綜合性醫(yī)院的HIV檢測也可成為發(fā)現(xiàn)感染者的有效途徑。CDC設(shè)立的VCT站點(diǎn)因高危人群的主動(dòng)檢測意愿擴(kuò)大了主動(dòng)篩查的新發(fā)病比例，同時(shí)，不能忽視非傳統(tǒng)高危人群的被動(dòng)篩查，而這一部分工作將由醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員通過識別并主動(dòng)提供檢測來完成。2003—2014年北京協(xié)和醫(yī)院門診與住院部共進(jìn)行了HIV抗體篩查715 421人次，初篩陽性1 012例，占0.14%，確證陽性776例，占0.11%。檢測陽性率從2003年的0.05%至2014年的0.17%，逐年上升，患者就診的科室主要為內(nèi)科、急診、皮膚科、外科、五官科及口腔科、婦科、體檢中心，其中內(nèi)科占比超過50%[18]。提高綜合醫(yī)院各科室臨床診療人員對于HIV感染者非特性癥狀的識別以及在手術(shù)治療、侵入性操作前進(jìn)行HIV抗體的篩查將有助于早期發(fā)現(xiàn)HIV感染者，有效降低晚發(fā)現(xiàn)的比例。即使感染者CD4+T細(xì)胞較低，出現(xiàn)了各種復(fù)雜的感染和臨床情況，提高臨床醫(yī)生對HIV感染的認(rèn)識，縮短患者就診時(shí)間、減少就診次數(shù)，也有助于患者獲得相對較好的臨床結(jié)局。

ART延長了HIV感染者的生存壽命，同時(shí)也改變了HIV感染者的疾病譜。AIDS定義性疾病的減少，HIV相關(guān)非AIDS定義性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，迫切需要多學(xué)科合作展開疾病的全程綜合診治和關(guān)懷護(hù)理。HIV相關(guān)非AIDS定義性疾病治療成功與否成為決定預(yù)后及降低死亡率的重要因素。目前僅以CDC和傳染病醫(yī)院進(jìn)行AIDS抗病毒治療或預(yù)防已不適應(yīng)AIDS流行的趨勢，AIDS診療重心應(yīng)考慮由專科醫(yī)院向綜合醫(yī)院轉(zhuǎn)移。2018版中國AIDS診療指南中首次提出了HIV感染全程管理的概念，攻克AIDS需要多學(xué)科綜合協(xié)作，共同支持[19]。當(dāng)前AIDS防控的“三個(gè)90%”的目標(biāo)雖未在2020年達(dá)成，但“四個(gè)90%”的目標(biāo)已然提出，其中第4個(gè)90%目標(biāo)即90%治療后病毒抑制的HIV感染者能夠獲得較好的生存質(zhì)量并回歸社會(huì)。未來AIDS的診療工作或可以綜合性醫(yī)院聯(lián)合各級CDC及傳染病醫(yī)院的形式開展，建立以綜合醫(yī)院為主體的國家AIDS臨床中心：以各級CDC在流行病學(xué)防控的積極作用為基礎(chǔ)，保證傳染病醫(yī)院對HIV感染者抗病毒治療的推廣工作，發(fā)揮綜合醫(yī)院對于HIV感染者全病程管理模式的優(yōu)勢，為HIV感染者提供更好的防治和診療服務(wù)，提高生存質(zhì)量。

四、結(jié)語

HIV感染者發(fā)現(xiàn)晚是我國目前治療AIDS的一個(gè)主要難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。AIDS診療重心向綜合性醫(yī)院傾斜，在綜合性醫(yī)院進(jìn)行篩查以早期發(fā)現(xiàn)病例成為當(dāng)下降低HIV感染者晚發(fā)現(xiàn)比例的一個(gè)重要措施。不僅如此，感染者進(jìn)入AIDS期后復(fù)雜的病情導(dǎo)致患者輾轉(zhuǎn)不同醫(yī)院、不同科室就診的現(xiàn)象也提示了綜合性醫(yī)院以感染科為中心開展不同臨床科室多學(xué)科合作診斷AIDS的重要性，并為患者在長期治療后因HIV相關(guān)非AIDS定義性疾病的診療提供更好的治療措施和管理。CDC、傳染病醫(yī)院和綜合性醫(yī)院將成為“三駕馬車”共進(jìn)的形式，綜合醫(yī)院將發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢，可以為AIDS患者從流行病學(xué)、臨床治療到預(yù)后管理提供更好的醫(yī)療服務(wù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突