沈鋒，劉觀燚，胡利華，周雷杰，馬維虎

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315112；2.寧波市第六醫(yī)院，浙江 寧波 315040)

椎間盤源性腰痛是由于椎間盤內(nèi)結(jié)構(gòu)改變、組織代謝紊亂，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，刺激椎間盤內(nèi)疼痛感受器所誘發(fā)的持續(xù)性腰痛，約占慢性腰痛的40%[1-2]。目前，治療椎間盤源性腰痛的主要方法包括非手術(shù)治療和手術(shù)治療，在治療方法的選擇上尚存在分歧。椎間盤內(nèi)注射藥物治療椎間盤源性腰痛，具有操作簡便、療效顯著、安全性高等優(yōu)點。亞甲藍(lán)是一種具有細(xì)胞毒性的芳香雜環(huán)化合物，采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛取得了一定的臨床療效，但對于采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛仍存在許多有爭議的問題。本文對亞甲藍(lán)進行了概述，并從亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的適應(yīng)證和禁忌證、作用機制、臨床療效、安全性幾個方面對椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的研究進展進行了綜述。

1 亞甲藍(lán)的概述

亞甲藍(lán)是一種芳香雜環(huán)化合物。目前，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品為亞甲藍(lán)注射液，該藥對化學(xué)物亞硝酸鹽、硝酸鹽、苯胺、硝基苯、三硝基甲苯、苯醌、苯肼等和含有或產(chǎn)生芳香胺的藥物(乙酰苯胺、對乙酰氨基酚、非那西丁、苯佐卡因等)引起的高鐵血紅蛋白血癥有效；對先天性還原型二磷酸吡啶核苷高鐵血紅蛋白還原酶缺乏引起的高鐵血紅蛋白血癥效果較差；對異常血紅蛋白M伴有高鐵血紅蛋白血癥無效；對急性氰化物中毒，能暫時延遲其毒性。此外，亞甲藍(lán)具有多種物理、化學(xué)性質(zhì)及生物學(xué)功能，在臨床、科研中被廣泛應(yīng)用。亞甲藍(lán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，亞甲藍(lán)溶液具有特殊的顏色，在臨床上常用于淋巴結(jié)、髓核等組織染色，作為指示劑或染色劑用于乳腺癌、早期胃癌、椎間盤突出癥等疾病的診治[3-5]；亞甲藍(lán)溶液是一種氧化還原劑，可通過氧化還原反應(yīng)發(fā)揮殺菌消毒作用[6-7]；亞甲藍(lán)是鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase，cGMP)的抑制劑，可用于維持休克病人的血壓[8]，治療難治性休克、圍手術(shù)期血管麻痹綜合征[9]及陰莖異常勃起等[10]；亞甲藍(lán)具有較強的神經(jīng)細(xì)胞毒性，能夠破壞神經(jīng)傳導(dǎo)通路，可用于帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、椎間盤源性腰痛等的治療[11]。此外，亞甲藍(lán)還被用于乳腺癌、基底細(xì)胞癌等癌癥的治療[12-13]。

2 亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的適應(yīng)證和禁忌證

目前，關(guān)于采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的適應(yīng)證和禁忌證尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于符合以下情況的椎間盤源性腰痛患者可選擇椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療[14]：①椎間盤源性腰痛反復(fù)發(fā)作持續(xù)12個月以上；②非手術(shù)治療無效；③腰椎MRI T2加權(quán)像顯示椎間盤低信號或纖維環(huán)后部高信號；④椎間盤造影激發(fā)試驗陽性。對于具備以下特征之一的患者禁止采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療[15]：①對亞甲藍(lán)藥物過敏；②多于2個節(jié)段的椎間盤源性腰痛；③伴有腰椎間盤突出、椎管狹窄、腰椎節(jié)段性不穩(wěn)、神經(jīng)根受壓；④有腰椎手術(shù)史；⑤有下肢神經(jīng)痛癥狀；⑥有精神疾病史；⑦合并感染或腫瘤或凝血功能障礙。

3 亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的作用機制

椎間盤源性腰痛的發(fā)生與纖維環(huán)產(chǎn)生裂隙、痛覺神經(jīng)末梢長入髓核內(nèi)有關(guān)[14]。椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛，療效顯著，但其作用機制尚不完全清楚。部分學(xué)者認(rèn)為亞甲藍(lán)具有較強的神經(jīng)細(xì)胞毒性，在椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)能夠破壞感覺神經(jīng)，抑制痛覺的傳導(dǎo)，從而治療椎間盤源性腰痛。龐曉東等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在向大鼠損傷的椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)溶液1周后，神經(jīng)纖維標(biāo)記物P物質(zhì)、蛋白基因產(chǎn)物9.5的表達(dá)量顯著降低，認(rèn)為亞甲藍(lán)對椎間盤內(nèi)的神經(jīng)纖維有明顯的抑制或滅活作用。也有部分學(xué)者認(rèn)為，亞甲藍(lán)能夠控制椎間盤內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子對神經(jīng)末梢的致敏作用，從而治療椎間盤源性腰痛[17]。康新建等[17]建立椎間盤損傷大白兔模型，在大白兔損傷的椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)溶液，2周后測定椎間盤內(nèi)NO含量，注射亞甲藍(lán)溶液的椎間盤內(nèi)NO含量顯著降低。Farrokhi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，亞甲藍(lán)能夠抑制自由基產(chǎn)生、使黃嘌呤氧化酶失活、抑制NO生成，認(rèn)為亞甲藍(lán)能夠通過減少炎癥介質(zhì)的釋放來緩解椎間盤源性腰痛。Miranda等[19]認(rèn)為，亞甲藍(lán)是cGMP的抑制劑，競爭性結(jié)合cGMP，進而降低NO的生成。此外，Luca等[20]認(rèn)為，椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)緩解疼痛可能與抑制線粒體產(chǎn)生自由基、增加線粒體氧化磷酸化和減少活性氧產(chǎn)生有關(guān)。

4 亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的臨床療效

目前，關(guān)于采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，不同學(xué)者的研究結(jié)果存在較大差異。部分學(xué)者的研究結(jié)果表明該方法能夠緩解腰部疼痛、改善腰椎功能，綜合療效顯著。Peng等[21]于2007年首次報道了24例采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的患者，21例治療后疼痛顯著緩解、腰椎功能顯著改善，且所有患者均未出現(xiàn)神經(jīng)損傷并發(fā)癥。劉沛等[22]報道了26例采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療的椎間盤源性腰痛患者，約87%的患者治療后疼痛顯著緩解、腰椎功能顯著改善，治療后12個月隨訪時，患者均無腰痛復(fù)發(fā)。Peng等[23]進行了一項前瞻性隨機對照臨床試驗研究以觀察椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，約89%的患者腰部疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分較治療前降低了20%以上，其中19%的患者疼痛消失、28%的患者疼痛顯著改善，且與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Kallewaard等[24]采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛患者15例，疼痛顯著減輕6例，治療后12個月隨訪未見疼痛復(fù)發(fā)。吳賢良等[25]采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤造影Dallas等級為0～1級的椎間盤源性腰痛患者16例(亞甲藍(lán)組)，采用斜前方腰椎融合術(shù)治療椎間盤造影Dallas等級為2～3級的椎間盤源性腰痛患者26例(融合組)，治療后15個月，2組患者VAS評分、Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry disability index，ODI)均顯著降低，且2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)與其他治療方法聯(lián)合使用，亦表現(xiàn)出較好的治療效果。史劍倩等[26]研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)聯(lián)合靶點射頻熱凝術(shù)治療椎間盤源性腰痛的療效顯著高于單獨使用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)或靶點射頻熱凝術(shù)。譚天云等[27]對比研究了采用椎間盤亞甲藍(lán)注射、靶點射頻聯(lián)合銀質(zhì)針(聯(lián)合銀質(zhì)針組)和采用椎間盤亞甲藍(lán)注射靶點射頻(亞甲藍(lán)射頻組)治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合銀質(zhì)針組的有效率為96%，顯著高于亞甲藍(lán)射頻組。

然而，部分學(xué)者關(guān)于椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的研究卻呈現(xiàn)相反的結(jié)果，認(rèn)為椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛療效并不確定，且療效持續(xù)時間較短、疼痛易復(fù)發(fā)。Gupta等[28]采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛患者8例，4例在治療后5個月內(nèi)疼痛復(fù)發(fā)，在治療后12個月隨訪時僅1例患者疼痛未復(fù)發(fā)。Kim等[29]采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛患者20例，治療后3個月，11例患者疼痛緩解，治療后12個月，6例患者疼痛復(fù)發(fā)。Levi等[30]采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛患者16例，治療后6個月，4例患者的VAS評分和ODI較術(shù)前均降低30%以上，4例患者的VAS評分和ODI與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，6例疼痛復(fù)發(fā)后選擇其他治療方法。Zhang等[31]采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛患者33例，與術(shù)前比較，治療后1個月、3個月和6個月的VAS評分降低幅度均在2分以上、ODI降低幅度均在50%以上，治療后12個月的VAS評分降低幅度均在2分以內(nèi)、ODI的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kallewaard等[14]進行了一項臨床試驗，觀察椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，治療后6個月，亞甲藍(lán)注射組的有效率為35%，安慰劑注射組的有效率為26.8%，2組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

由于部分研究的樣本量較小，且患者的年齡、性別、依從性、亞甲藍(lán)的使用濃度及注射方式等諸多因素都可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的療效尚不確定，仍需大樣本前瞻性隨機對照研究進一步證實。

5 亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的安全性

亞甲藍(lán)具有一定的細(xì)胞毒性，多項動物實驗表明亞甲藍(lán)會造成細(xì)胞損傷、影響細(xì)胞的生理活動，甚至誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Da Costa等[32]研究發(fā)現(xiàn)，斑馬魚細(xì)胞在含有一定濃度亞甲藍(lán)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)3～6 h，可致細(xì)胞DNA損傷，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。劉洋等[33]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)會抑制纖維環(huán)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)纖維環(huán)細(xì)胞凋亡，且甲基藍(lán)對細(xì)胞的損傷程度與甲基藍(lán)的濃度呈正相關(guān)。Zhang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，亞甲藍(lán)的細(xì)胞毒性是濃度依賴型，在大鼠椎間盤內(nèi)注射一定濃度的亞甲藍(lán)溶液，纖維環(huán)細(xì)胞的增殖和旁分泌功能受到抑制，且會發(fā)生纖維環(huán)細(xì)胞凋亡。劉春雨等[35-36]將同種大鼠隨機分為4組，分別于硬膜外注射生理鹽水1 mL、1%亞甲藍(lán)0.2 mL、1%亞甲藍(lán)1 mL、1%亞甲藍(lán)2 mL，4組腰椎脊髓及脊神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)、脊神經(jīng)誘發(fā)電位幅度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；認(rèn)為1%亞甲藍(lán)對腰椎脊髓及神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)功能沒有影響。Lamarque等[37]發(fā)現(xiàn)，亞甲藍(lán)介導(dǎo)的光動力療法會激活Bcl-2信號通路，進而誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡。

盡管動物實驗顯示亞甲藍(lán)具有一定的細(xì)胞毒性，但在臨床采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛，患者發(fā)生不良反應(yīng)較為少見。郝其全等[38]研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)時，少許亞甲藍(lán)滲入椎管內(nèi)，患者未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。Levi等[30]研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者在椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)后出現(xiàn)藍(lán)色尿液，持續(xù)1周，未見其他不良反應(yīng)。目前，還沒有關(guān)于亞甲藍(lán)損傷神經(jīng)根的報道，但椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)的安全性仍需進一步深入研究。

6 小 結(jié)

目前，采用椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛在臨床上已廣泛應(yīng)用，但其適應(yīng)證和禁忌證尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，亞甲藍(lán)的作用機制尚存在爭議，臨床療效和療效持續(xù)時間在不同研究中存在較大差異。多項動物實驗研究表明，亞甲藍(lán)會造成細(xì)胞損傷、影響細(xì)胞的生理活動，甚至誘發(fā)細(xì)胞凋亡，且亞甲藍(lán)的毒性作用是濃度依懶型，低于一定濃度的亞甲藍(lán)對腰椎脊髓及神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)功能沒有影響；在臨床應(yīng)用中，尚未發(fā)現(xiàn)椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)給患者帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而，目前關(guān)于椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性腰痛的臨床研究，大多存在樣本量小、隨訪時間短等不足，且對于亞甲藍(lán)的使用濃度、注射方式等缺少規(guī)范性指導(dǎo)，尚需開展大樣本、前瞻性、隨機對照試驗進一步深入研究。