賀晶,洪燕語
子癇前期狀態(tài)為孕產婦及圍產兒死亡的重要影響因素。孕期一旦發(fā)生子癇前期,尤其是早發(fā)型子癇前期,進展急驟可導致母親嚴重并發(fā)癥,影響胎兒宮內狀態(tài)穩(wěn)定性,需治療性分娩干預,可導致醫(yī)源性早產甚至妊娠丟失的不良妊娠結局。一般人群中子癇前期的發(fā)病率4.6%,主要發(fā)生于34周后,前次孕中期有嚴重子癇前期表現婦女,再次妊娠嚴重子癇前期再發(fā)比例為25%~65%[1]。如何避免子癇前期的復發(fā)或延緩子癇前期發(fā)生的孕周,降低復發(fā)的嚴重性,對保障母嬰安全均具有重要價值。
綜合文獻,子癇前期復發(fā)的預防從離院前健康教育開始,增強患者對疾病的認識,提高就醫(yī)依從性,加強醫(yī)務人員專業(yè)性培訓,及時識別危險因素,給予針對性預防措施,以實現精準的個體化孕期管理。
本次妊娠發(fā)生子癇前期的產婦,離院前健康教育不容忽視,尤其是有嚴重并發(fā)癥者。產后監(jiān)測血壓至少12周,持續(xù)有高血壓者心內科隨訪用藥治療。無論是否有再生育計劃,均需知曉再次妊娠子癇前期復發(fā)可能。對于既往子癇前期有嚴重并發(fā)癥如肝包膜下血腫破裂、顱內出血后遺癥等的產婦建議謹慎妊娠。中孕期病情嚴重引產者建議至少間隔6個月再計劃妊娠,子癇前期重度者若經剖宮產分娩,理想妊娠間隔時間至少18個月,以降低子宮破裂風險。備孕前需進行系統(tǒng)評估,排除自身免疫性疾病、腎臟基礎疾病、糖尿病。需降壓藥物治療的慢性高血壓婦女,孕前調整降壓藥物使用種類,選擇非妊娠禁忌藥物,如拉貝洛爾。孕前適度減重可降低子癇前期復發(fā)風險[2]。
妊娠后首次產檢應完成一般情況基礎評估如血壓、實驗室指標:血小板、尿蛋白、肝腎功能。
如何預測子癇前期的發(fā)生為熱門研究點,目前已有幾個分子標志物提示與子癇前期相關,如可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)、胎盤生長因子(PIGF)、可溶性內皮因子(sEng)、激活素A、抑制素A、妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)。但因小樣本研究,且各研究間異質性大,目前更缺乏國人的數據,暫無成熟的模型可預測子癇前期發(fā)病并適用于亞洲人群[3]。
相較于子癇前期的預測,臨床上更實用的是危險因素分級管理。被廣泛接受的是美國預防服務工作組(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)的風險標準:① 高危風險指具備其中一項,此次妊娠子癇前期的發(fā)病率大于8%,包括:子癇前期既往史、慢性高血壓、妊娠合并糖尿病、多胎妊娠、慢性腎臟病和某些自身免疫性疾病(抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、胎盤功能不良(胎兒宮內生長受限、死胎、胎盤早剝);② 中危風險指具備其中一項,此次妊娠子癇前期發(fā)病率低于8%,包括:初產婦、肥胖[體質量指數(body mass index,BMI)>30 kg/m2]、家族性子癇前期(母親或姐妹)、高齡35周歲以上、孕婦本身為低出生體重或小于胎齡兒、既往不良妊娠結局、妊娠間隔超過10年[4]。上述高危因素中特別需要重視的是子癇前期既往史,可增加8.4倍子癇前期風險,其次為慢性高血壓增加5.1倍風險,余增加2~3倍風險[5]。任何孕周首診時均建議產科醫(yī)生根據危險因素評估發(fā)病風險,并給予對應指導。
有循證證據支持的為小劑量阿司匹林口服,可能有效的為鈣劑補充,其他有爭議的為低分子肝素使用,無效為抗氧化劑使用。
阿司匹林的作用機制為減少血小板血栓素形成,抑制血小板聚集,對應子癇前期孕婦血液高凝狀態(tài)。小劑量阿司匹林使用可降低10%~20%子癇前期及其不良并發(fā)癥(如早產及胎兒生長受限)的發(fā)生率,且孕期使用相對安全[4-6]。國內2020年妊娠期高血壓指南推薦對存在子癇前期復發(fā)風險如既往子癇前期史,尤其較早發(fā)生的子癇前期或重度子癇前期的孕婦,既往有胎盤疾病史如胎兒生長受限、胎盤早剝,對存在腎臟疾病及高凝狀態(tài)等子癇前期高危因素者,可以在妊娠早中期(12~16周)每天服用小劑量阿司匹林(50~150 mg),依據個體因素決定用藥時間,預防性應用可維持到妊娠26~28周[3]。美國婦產科醫(yī)師協(xié)會關于阿司匹林的使用指征需根據USPSTF的風險標準分級管理:具備1個及以上的高危因素或具備2個及以上的中危因素,使用時間為12~28周,16周前開始使用最佳,劑量為81 mg/d[6],即使錯過孕16周前使用的時機,孕16周后起始亦有一定作用[7]。關于用藥劑量與體重的關系,總體亞洲人群BMI分布與美洲及歐洲不同,經驗而言常規(guī)阿司匹林75 mg左右即可。阿司匹林預防期使用的連續(xù)性也很關鍵,連續(xù)服藥率大于90%者的預防效果優(yōu)于小于90%者,約2倍左右[8]。對于阿司匹林使用周期時長各研究有差異,部分學者建議至36周停用[6]。目前的臨床應用已經證實了小劑量阿司匹林的安全性,中晚孕期使用不增加母胎并發(fā)癥風險,無需特殊監(jiān)督。孕期如疾病進展急驟,已發(fā)展至子癇前期狀態(tài)已無預防作用建議停藥,采取子癇前期相關治療。為降低臨產分娩的出血風險,建議終止妊娠前至少5~7 d停用阿司匹林。阿司匹林預防子癇前期作用僅針對有高危風險的孕婦,對普通妊娠孕婦無獲益,因此只有嚴格把握適應證才能最大發(fā)揮效用。
對于鈣攝入水平低者適度鈣劑補充可能降低子癇前期發(fā)病風險。一項納入27項研究,共計18 064例孕婦的Meta研究提示高劑量補鈣(>1 g/d)與安慰劑相比可降低子癇前期發(fā)病風險(RR=0.45),此關系在低鈣攝入人群顯著(RR=0.36),而高鈣攝入人群關系不顯著[9]。世界衛(wèi)生組織推薦妊娠女性每日補充鈣元素1 500~2 000 mg[10]。但由于各研究的異質性,2019年更新的Cochrane研究既不支持亦不反對出于預防子癇前期目的,孕前及早孕期開始實行鈣劑補充[11]。中孕期開始每日補充鈣元素1 500~2 000 mg可能對降低子癇前期發(fā)病有獲益。
低分子肝素作為較安全的抗凝劑,不通過胎盤,對母體并發(fā)癥較小,其在產科的應用指征逐步拓展,有研究者嘗試將低分子肝素用于預防胎盤功能不良相關疾病復發(fā)(子癇前期、胎兒生長受限、胎盤早剝等)。有單中心研究提示肝素可改善子癇前期妊娠結局,然而2016年的Meta研究入組8項試驗包括963例孕婦,隨機分配480例為低分子肝素組,483例為對照組,總體結局提示低分子肝素的使用未顯著降低不良妊娠結局的復發(fā),兩組的不良妊娠結局分布分別為14%和22%,P=0.11,值得關注的是各組異質性大,難以客觀評價應用效果[12]。對于非自身免疫性及血栓形成傾向疾病的孕婦,孕期使用低分子肝素預防子癇前期復發(fā),目前無循證醫(yī)學證據支持[13]。亦有研究者不推薦將低分子肝素用于預防胎盤功能不良相關疾病(子癇前期、胎兒生長受限、胎盤早剝)的發(fā)生,不論孕婦是否合并血栓形成傾向相關疾病[14]。低分子肝素作為子癇前期預防措施目前有爭議,不建議非指征使用。
目前沒有證據提示補充維生素C及維生素E對預防子癇前期發(fā)生有獲益,不作為推薦使用[15]。
有危險因素的孕婦尤其是嚴重并發(fā)癥的早發(fā)型子癇前期既往史孕婦,建議孕期產檢監(jiān)督專人專管,個體化安排產檢頻次及內容,實施有效孕期隨訪,適時終止妊娠。
生活方面,目前無明顯的循證證據提示膳食及生活習慣改善能降低子癇前期發(fā)病風險。原則上不限制性低鹽飲食,增加優(yōu)質蛋白攝入,勞逸結合,調整心態(tài),不建議臥床或加強鍛煉來降低子癇前期發(fā)病風險。早孕期初診根據個體BMI情況制定體重增加目標并做好監(jiān)督意義較大。
孕期監(jiān)督內容:關注孕婦不適癥狀(頭痛、頭暈、上腹部不適等消化系統(tǒng)癥狀,下肢或外陰水腫)、血壓控制、尿蛋白漏出監(jiān)測、適度體重增加、胎兒宮內生長趨勢追蹤,若有糖尿病相關疾病,孕期關注血糖控制等。血壓控制目標根據有無靶器官損傷分級,無并發(fā)臟器損害血壓控制130~155/80~105 mmHg,并發(fā)臟器損害時血壓控制于130~139/80~89 mmHg。血壓高者,建議居家監(jiān)測血壓并記錄在冊,必要時24 h動態(tài)血壓復核,根據血壓水平調整用藥情況。1周一次尿蛋白檢查及時發(fā)現腎臟蛋白漏出。2~3周一次超聲檢查隨訪胎兒宮內發(fā)育、臍動脈血流及羊水情況。至少1月一次血化驗檢查評估肝功能及追蹤血小板變化情況,根據情況調整復查頻次。
子癇前期征兆通常表現為異常體重增加及體液蓄積水腫,血壓波動控制欠佳,胎盤臍帶相關異常,如臍動脈比值升高,胎兒生長停滯,部分孕婦以血化驗為先兆,如肝酶升高及血小板降低、低蛋白血癥等。特別注意的是再發(fā)性子癇前期當妊娠孕周達既往發(fā)病孕周時應再次及時評估,警惕病情進展。門診隨訪有子癇前期征兆者應入院評估,適時終止妊娠,終止時機同指南推薦,具體為未達重度的子癇前期孕37周后終止,重度子癇前期34周終止[3]。